Acc Chem Res：复杂天然产物全合成和化学生物学研究领域的成果总结

来源：X一MOL资讯

具有重要生物功能和复杂结构的天然产物分子一直是全合成的主要研究内容，同时也是前沿化学生物学研究的核心内容之一。这些结构复杂多样的天然产物分子可以启迪合成化学家发展新的合成策略与合成方法，同时也为化学生物学家提供了重要的小分子探针去阐明未知的生物作用机制。因此，如何系统地发现具有重要生物功能的活性天然产物分子，如何高效地制备具有复杂结构的天然产物分子探针，以及如何深入地利用小分子探针阐明新的生物作用机制已经成为天然产物全合成与化学生物学研究领域的重要科学问题。北京大学雷晓光课题组多年来聚焦在天然产物合成与化学生物学研究，以活性小分子探针的发现、制备与应用为主要研究方向，探索天然产物全合成与化学生物学的高度交叉与融合, 将基于化学思维和手段的技术创新与解决生物学实际问题紧密结合，取得了多项开拓性研究成果，近期应邀在Accounts of Chemical Research 杂志上连续发表两篇综述 系统地总结了在天然产物高效合成与细胞死亡化学生物学研究领域所做出的多项科研成果。第一篇 天然产物高效全合成研究综述 [1]雷晓光课题组多年来一直关注着具有新颖生物活性的复杂多环天然产物的高效合成，并以全合成为基础进一步阐释他们的生物作用机制，和探索天然药物开发。近年来，他们发展和利用了诸多新颖的合成策略，完成了一系列活性天然产物的高效合成：（1）利用多步C-H键活化策略完成了活性天然产物 (−)-incarviatone A的首次全合成，抗结核天然产物chrysomycin A、polycarcin V、gilvocarcin V及其类似物的高效全合成；（2）运用自由基转化为基础的设计理念完成了多个香茶菜属（Isodon）四环二萜及其类似物的不对称全合成，并首次揭示了光引发的自由基重排反应可能参与了相关天然产物的生物合成，规模化合成、无保护基法在合成中得以体现，后续化学生物学研究助力具有细胞保护活性、诱导分化治疗白血病功能天然产物的发现；（3）首次提出并利用“Functional Group Pairing Pattern Recognition (FGPPR)”即“官能团配对特征识别”策略完成了一系列活性石松（Lycopodium）生物碱及其类似物的快速合成。这一系列具有创新性和深入的研究工作为后继化学生物学生物机制阐明和开发对于人类重大疾病治疗具有良好前景的候选药物分子奠定了坚实的基础。相关研究工作陆续发表在：Nat. Commun., 2014, 5, 4614; J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 11946; Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 3112; Chem, 2019, 5, 1671; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 10879; J. Org. Chem., 2019, 84, 8766; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 2238; ACS Cent. Sci., 2020, 6, 928; Org. Lett., 2020, 22, 7991。高效合成活性多环天然产物的新策略近年来雷晓光课题组完成的部分复杂多环活性天然产物高效全合成基于在复杂多环活性天然产物全合成的深入研究工作，雷晓光课题组应邀以“New Strategies in the Efficient Total Syntheses of Polycyclic Natural Products”为题在美国化学会的Accounts of Chemical Research 杂志上发表综述，详细总结了该系列研究工作（Acc. Chem. Res., 2020, DOI: 10.1021/acs.accounts.0c00531），并收录在该杂志 “Total Synthesis of Natural Products” 特刊中。此文章中，雷晓光课题组已经毕业的刘伟龙博士、洪本科博士和目前博士生王进为共同第一作者，雷晓光教授为通讯作者。

第二篇 化学生物学研究综述 [2]细胞死亡是最重要和普遍存在的生命现象之一。目前我们所认知的细胞死亡的两种主要方式是：细胞坏死（necrosis）和细胞凋亡（apoptosis）。长期以来，细胞坏死被认为是不被调控的，然而近些年研究表明某些细胞坏死也是一种程序性的细胞死亡，受到基因严格调控。细胞坏死参与很多重要的生理过程中，并与许多人类疾病的发生密切相关，如：肿瘤、急性胰腺炎、缺血性心脑管疾病以及神经退行性疾病等。因此，深入研究细胞坏死的分子机制和与之相关疾病的治疗方法具有重要的科学意义和社会意义。然而，由于许多和细胞死亡相关的调控基因都存在“致命性”，而且相关信号转导通路非常复杂，目前经典生物学研究方法遇到了很大瓶颈。因此，开发出通过运用小分子探针，且具有高效、可视、可控、和定量化的化学方法来研究细胞死亡的生物作用机制和调控方法具有重要意义。北京大学雷晓光课题组在过去的10多年内一直致力于利用化学生物学方法，特别是利用正向化学遗传学方法，与生物学家合作，针对程序性细胞死亡开展机理性研究。通过利用不同类型的小分子探针，包括天然产物探针，揭示程序性细胞死亡信号转导通路中未知的调控蛋白和分子作用机制。同时，该课题组还进一步针对与非正常细胞死亡密切相关的人类重大疾病，如：癌症、炎症等，开展转化医学与创新药物研究。这一系列深入、系统的研究工作帮助发现和阐明了多个全新的生物机制，从而推动了相关研究领域的发展，同时也开发出对于疾病治疗具有良好前景的多个候选药物分子。