靶向分子伴侣系统的药物研发新策略

其中，细胞分裂周期蛋白37（Cell division cycle protein, Cdc37）是一种重要的辅助伴侣分子，可以特异性地识别蛋白激酶，通过Hsp90-Cdc37-Kinases体系稳定蛋白激酶的催化域结构并调控其成熟过程。与传统的Hsp90 ATPase竞争型抑制剂相比，阻断Hsp90-Cdc37相互作用可以选择性地影响特定的蛋白激酶类客户蛋白，而非全部的Hsp90客户蛋白，以此来避免并克服Hsp90 ATPase竞争型抑制剂在临床上表现出的毒副作用。

因此，Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用可能成为一种新型且有效的癌症治疗靶标。近日，中国药科大学的尤启冬教授课题组通过合理设计Hsp90-Cdc37 PPI小分子调控剂，首次阐明了其相互作用的结构特征并获得了特异性小分子抑制剂。
在本课题研究早期，由于无特异性的Hsp90-Cdc37 PPI抑制剂报道，以Hsp90-Cdc37-Kinases体系为靶标的调控剂研究十分困难。为解决这一难点，课题组基于Hsp90-Cdc37相互作用过程中的动态识别位点，建立了针对Hsp90-Cdc37相互识别特征的调控剂设计新方法，首次获得了具有明确结合位点的特异性小分子调控剂DDO-5936。DDO-5936结合于Hsp90非ATP位点的Glu47，在不影响Hsp90 ATPase功能的同时高效抑制Hsp90-Cdc37 PPI，从而选择性地抑制蛋白激酶，而对Hsp90的非激酶类客户蛋白无影响，最终实现对肿瘤细胞的抑制活性。DDO-5936的发现不仅验证了Hsp90-Cdc37相互作用过程中的关键识别位点，同时证明了特异性调控Hsp90-Cdc37 PPI可以实现对Hsp90激酶类客户蛋白的选择性抑制，为以Hsp90-Cdc37-Kinases体系为靶标的抗肿瘤药物研发提供了具有可行性的理论基础。

DDO-5936作为探针分子表现出了较强的亲和力、特异性和低毒副作用，然而其血浆及肝微粒体不稳定性、水溶性、药代性质等却限制了其作为药物分子的进一步开发。为了解决DDO-5936的理化性质及成药性问题，基于DDO-5936的化学结构及其结合模式，课题组将DDO-5936的母核区域化分割为四部分进行了多轮结构优化，全面的构效关系研究表明化合物18h具有更强的体外亲和力，更好的血浆稳定性、肝微粒体稳定性和更优的药代动力学性质，最终实现了此类化合物的体内口服有效性。

以上研究成果近期发表于Science Advances [1]和Journal of Medicinal Chemistry [2]杂志上，文章的第一作者为尤启冬课题组的王磊博士。
1. 原文：Small-molecule inhibitor targeting the Hsp90-Cdc37 protein-protein interaction in colorectal cancerLei Wang, Lixiao Zhang, Li Li, Jingsheng Jiang, Zhen Zheng, Jialin Shang, Chengxiang Wang, Weilin Chen, Qichao Bao, Xiaoli Xu, Zhengyu Jiang*, Jian Zhang*, Qidong You*Sci. Adv., 2019, 5, eaax2277. DOI: 10.1126/sciadv.aax2277

尤启冬教授课题组简介

尤启冬，中国药科大学教授，国家“万人计划”教学名师，国家教学名师。现任江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室主任，天然药物活性组分与药效国家重点实验室天然活性物质成药性研究方向负责人。药物化学顶级杂志Journal of Medicinal Chemistry编委。课题组常年致力于研发靶向复杂蛋白-蛋白相互作用的小分子调控剂，通过寻找全新作用机制的小分子，为药物开发提供更多思路与策略。在相关领域发表SCI论文200余篇，包括Sci.Adv.、Med Res Rev.、J. Med. Chem.等国际权威杂志。