刘强团队发现可逆转乳腺癌他莫昔芬耐药的新靶点

来源：X一MOL资讯

细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）是最重要的肿瘤蛋白之一，可促进肿瘤细胞增殖和乳腺癌的他莫昔芬耐药，但是其关键的作用机制尚不明确。长非编码RNA可以调控肿瘤的发生、增殖、转移以及耐药过程，其作用方式包括结合DNA、结合RNA和结合蛋白等。长非编码RNA在乳腺癌他莫昔芬耐药中作用以及是否结合并且调控Cyclin D1的表达尚不清楚。近日，《自然•通讯》（Nature Communications）在线发表中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队的研究成果，报道了长非编码RNA DILA1可抑制Cyclin D1降解，促进乳腺癌对他莫昔芬耐药的作用及其机制。该研究通过高通量测序鉴定出与Cyclin D1直接结合的长非编码RNA DILA1，DILA1 主要分布于细胞核内，并且在他莫昔芬耐药乳腺癌细胞高表达，敲降和过表达的实验证实DILA1具有调控乳腺癌细胞增殖和他莫昔芬耐药的作用。动物体内实验表明，敲降DILA1可减少Cyclin D1表达、抑制肿瘤细胞生长，并且恢复耐药细胞对他莫昔芬的敏感性。目前的研究报道第286位苏氨酸（Thr286）的磷酸化对Cyclin D1的泛素化降解是必须的。机制研究发现，DILA1可直接抑制Cyclin D1的Thr286磷酸化，从而阻止Cyclin D1的泛素化降解，导致他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中Cyclin D1蛋白的过表达。对于接受他莫昔芬治疗的雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌患者，DILA1高表达组与低表达组相比，Cyclin D1的表达水平显著较高，无复发生存期显著缩短，表明DILA1与ER+乳腺癌患者的预后密切相关。该研究的重要意义在于：（1）揭示Cyclin D1的降解调控异常对乳腺癌他莫昔芬耐药的作用。（2）鉴定出与Cyclin D1 直接结合的长非编码RNA DILA1，可调控Cyclin D1的泛素化降解。（3）证实DILA1与ER阳性乳腺癌的不良预后相关，可作为逆转乳腺癌他莫昔芬耐药的潜在分子靶点。 该文章的通讯作者为中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授，第一作者为中山大学孙逸仙纪念医院的史钱枫博士研究生、李玉东博士和李舜颖博士。