Sci Immunol：孙杰课题组揭示记忆CD8+ T细胞在衰老机体中的全新功能

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衰老是生命体发展的必然归宿。随着年龄的增长，免疫系统功能的失调，年老的机体对抗一些疾病的能力明显下降。因此，了解衰老相关的免疫系统的变化对预防和治疗疾病在衰老机体中的发生发展有着非常重要的作用。

CD8+ T 细胞是机体内一群不可或缺的免疫细胞，在对抗病毒感染和肿瘤发生中发挥着非常重要的作用。而病毒感染后或由疫苗产生的记忆细胞在机体应对二次感染时起到了主要的保护作用。组织定居记忆CD8 T 细胞（Resident Memory CD8 T cells, CD8 TRM）是近年来新发现的一群记忆细胞，其特点是不参与外周循环，长期定居在组织，并在二次感染中具有快速清除病毒的能力。虽然组织定居记忆CD8+ T 细胞的分化、功能和维持已经被广泛的研究，但该群细胞在年老机体中的作用至今还不清楚。

2020年11月6日， Science Immunology封面发表了梅奥医院孙杰教授课题组的最新研究工作（第一作者为Nick P. Goplen博士）: Tissue-resident CD8+ T cells drive age-associated chronic lung sequelae after viral pneumonia。研究报道了在流感病毒模型下，相对于年轻小鼠，虽然组织定居记忆CD8+ T 细胞会在年长小鼠的肺部积累增多，但这群CD8+ T细胞不具备对抗二次感染的能力，却参与了肺部炎症和纤维化的发展和维持，在病毒感染晚期的年长小鼠中清楚肺部的虽然组织定居记忆CD8+ T 细胞，能显著缓解小鼠肺部的炎症和纤维化。

在本研究中，研究人员利用小鼠急性流感病毒模型，首先观察到相对于感染同样病毒剂量的年轻小鼠，流式和组织学结果显示，包括单核细胞、中性粒细胞等在内的促炎细胞在年长小鼠病毒感染后的晚期（第60天，病毒感染记忆期）显著增加，肺部呈现出明显的炎症和纤维化。接着，研究人员比较了第60天外周和组织内记忆CD8+ T细胞在年轻和年长小鼠中的变化。结果表明，尽管外周记忆CD8+ T细胞的数量在年长小鼠中显著降低，但肺部的组织定居记忆细胞却明显增加，并利用年轻和年长小鼠的Parabiosis实验进一步证实了这群肺部增多的记忆细胞不是由外周迁移而来，而是真正的组织定居细胞。

那么，是什么原因导致了这群记忆细胞在年长小鼠肺部的增多？此外，增多的组织定居记忆CD8+ T细胞是否能给年长小鼠提供更好的应对二次感染的保护能力？先前的研究表明，TGF-b信号对组织定居记忆CD8+ T细胞的分化和维持具有非常重要的作用。因此，研究人员将正常和缺失了TGF-b受体 的OT-I细胞过继转移到年轻或年长小鼠体内，并发现组织定居记忆CD8+ T细胞在两种小鼠的肺部均显著下降。更为重要的是，在OT-I细胞过继转移的模型中，相对于年轻小鼠，肺部TGF-b1的基因表达水平在年长小鼠中明显提高。这些结果表明，在年长小鼠中，升高的TGF-b信号可能导致了肺部组织定居记忆CD8+ T细胞的增多。但令人奇怪的是，单细胞测序和二次感染动物实验均表明，年长小鼠的肺部组织定居记忆CD8+ T细胞缺乏表达杀伤病毒的效应分子，不具备很好的二次感染保护能力。

既然这群增多组织记忆细胞缺乏对抗病毒的保护能力，那么它们在肺部长期存在又发挥着怎样的作用呢？为了回答这一问题，研究人员在病毒感染记忆期，删除了CD8+ T细胞，结果表明，在年长小鼠中清除这群记忆细胞能显著降低肺部促炎细胞的数量，同时，Hydroxyproline和组织病理切片均证实了清除记忆CD8+ T细胞能显著降低肺部炎症和纤维化的发展。

总之，该研究第一次报道了组织定居记忆CD8+ T细胞在年长小鼠中的全新功能，不同于其在年轻小鼠中重要的保护能力，年长小鼠中的这群细胞很难保护机体免于二次感染，却参与和维持了肺部炎症和纤维化的发生发展。近期的一些临床证据表明，肺炎包括目前全球流行的新冠肺炎，会导致一部分病人肺功能的失调和肺部纤维化的发展，因此，寻找肺部细胞和分子靶点从而改善肺功能和缓解炎性疾病的发展，将是未来一个非常重要的研究方向。而该研究证实了记忆CD8+ T细胞在年长机体中的促炎功能，将为那些年长肺炎患者甚至可能包括新冠患者的治疗和康复提供了新的方向。