癌症神经生物学兴起的路线图

来源：BioArt

神经系统密切地对组织的发育，稳态，可塑性和再生进行着调控，而对癌细胞的生长和发病也是如此。许多研究逐步揭示了神经系统对多种正常和肿瘤组织的调控机理。因此，神经系统与癌症在系统上和局部上的交联成为了癌症调控研究的新热点。

不久前，斯坦福大学Michelle Monje等在Cell发表评论文章Roadmap for the Emerging Field of Cancer Neuroscience，对这一领域的基本原理和亟待解决的问题做了阐述。

图1：神经系统与癌症的相互作用

神经系统紧密控制癌症发病

神经系统就像循环系统一样延伸到全身各处，从骨髓到唾液腺，几乎所有的组织都受其影响。因此神经系统可以调控恶性肿瘤的起始，生长和转移灶形成并不令人意外。神经细胞与癌细胞之间的作用机制随组织各不相同，但一个统一的原则是，神经系统对某种癌症的作用方式与其对相应正常组织的作用方式相似。例如对于中枢神经系统（CNS），谷氨酸能神经元活性促进胶质前体细胞增殖，而谷氨酸能神经元同样驱动着的恶性神经胶质瘤的生长。其机制涉及旁系分泌信号传导和直接的电化学通讯。神经元和神经胶质细胞释放的神经元活动依赖生长因子的促进了神经胶质瘤的变化。同时，恶性胶质瘤细胞间依靠间隙连接，同神经系统整合成了一个依赖电信号的交联网络。此外，乳腺癌细胞转灶到脑部后也会接收神经递质信号而被激活。

在中枢神经之外，外周神经系统散布的神经递质和生长因子也可以在实验条件下引发许多癌症，例如胰腺癌，胃癌，结肠癌，前列腺癌，乳腺癌，口腔癌，皮肤癌等。而神经系统的作用机制需要在具体环境下具体分析。在不同的组织中同一种神经元可能起到相反的效应。

神经系统与癌症的相互作用还可以通过其他类型的细胞来间接完成。神经系统调节血管生成可以依靠内皮细胞代谢或免疫系统功能等不同的机制。神经系统可通过这些机制，神经系统对肿瘤环境发挥着系统性的作用，因此需要来自肿瘤学，免疫学和神经科学的努力来剖析这些重要的神经-免疫-癌症间的相互作用。

癌症影响神经系统功能

癌症和神经系统的影响是双向的，癌症可以造成神经系统的重塑和功能失调。胶质瘤分泌的信号会引发异常的突触增生，提升神经可激活性，乃至中风。而其目的是为了促进依赖神经活性的胶质瘤生长。在外周神经系统中，癌症诱发轴突发生（Axonogenesis）进入肿瘤微环境，而其中神经密度与许多肿瘤类型的癌症侵袭力密切相关。许多癌症都可释放神经营养带白，如神经生长因子，以诱发轴突生长。肿瘤微环境还能促发神经前体细胞的分化和生长。此外，癌症还能侵入神经纤维，导致外周神经的重构和长期的疼痛。而这些对神经系统的影响都进一步扩大了神经系统与癌症的相互作用程度，加重了癌症的症状。

癌症治疗对神经系统的影响

传统放疗与化疗对神经系统和有持续性的负面影响，通常被称为认知功能损伤，表现为注意力、记忆力、多任务能力损伤，焦虑等。对癌症免疫治疗的长期影响刚刚开始。然而人们并不清楚，癌症治疗的效用中有多少是通过神经系统的病变和毒性介导的。因此有必要对相应机理进行研究来优化癌症治疗的策略，减少副作用。

亟待解决的问题和跨领域合作

关于外周神经系统的基础生物学还有很多未解之谜。关于发育和再生领域的知识同样会对理解神经系统与癌症的相互作用大有帮助。近期快随发展的单细胞分析和多能干细胞模型对癌症分分型会起到重要作用，而这些都依赖更大范围的跨领域的研究与合作。