Nature：首次发现神经胶质瘤与健康的神经元形成突触

来源：生物谷

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员首次证实严重的脑癌可整合到大脑的神经连接中。他们发现称为高分级神经胶质瘤的脑瘤会与健康的神经元形成突触，劫持来自健康神经元的电信号，从而促进它们自身的生长。实验表明利用现有的抗癫痫药破坏这些电信号可极大地降低人类肿瘤在小鼠体内的生长，这就为一种潜在地治疗神经胶质瘤的新方法提供了首个证据。相关研究结果于2019年9月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits”。论文通讯作者为斯坦福大学医学院神经病学与神经科学副教授Michelle Monje博士。论文第一作者为斯坦福大学博士后研究员Humsa Venkatesh博士。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1563-y。

论文通讯作者、斯坦福大学神经病学与神经科学副教授Michelle Monje说，“高分级神经胶质瘤最致命的方面之一是癌细胞扩散性地侵入正常的脑组织，从而让肿瘤和健康的脑组织整合在一起。”她补充说，这一发现有助于解释为什么神经胶质瘤如此难治。“这是一种非常隐蔽的肿瘤类型。它们实际上整合到大脑中。”

Monje说，发现肿瘤将自身连接到大脑中是“令人不安的”。不过，她仍然表示，她对这些知识对神经胶质瘤患者意味着什么持乐观态度。她说，已有几种药物可以治疗癫痫等电信号障碍，这些药物可能对神经胶质瘤有用。她说，“这一发现确实充满希望。我们之前忽略了这种疾病的整个方面。如今，我们有了一条全新的探索途径，可以补充现有的治疗方法。”

脑瘤如何生长

这项新的研究发现高分级神经胶质瘤与健康神经元形成突触，从而将电信号传输到癌变组织。这些肿瘤还包含称为间隙连接（gap junction）的细胞间电连接。这两种类型的连接在一起可以使来自健康神经元的电信号传导到肿瘤中并在肿瘤中放大。

高分级神经胶质瘤包括：胶质母细胞瘤，它是一种成年人中可见的脑瘤，五年生存率为5％；扩散型内因性脑桥神经胶质瘤，它是一种小儿脑肿瘤，五年生存率低于1％；以及其他确诊的高分级神经胶质瘤，比如小儿胶质母细胞瘤和在脊髓和丘脑中发生的弥散性中线神经胶质瘤。Monje及其团队在2015年和2017年发表的研究已表明高分级神经胶质瘤利用正常的大脑活动来驱动它们的生长。

为了了解其中的工作机制，这些研究人员首先分析了从新诊断的神经胶质瘤患者中获取的数千个癌细胞的基因表达。这些癌细胞极大地增加了参与形成突触的基因的表达。

这些研究人员随后使用电子显微镜方法（一种可以揭示细胞解剖结构的微小细节的技术），结果发现神经元和神经胶质瘤细胞之间存在着类似突触的结构。为了证实这些突触确实将健康的神经元和恶性神经胶质瘤细胞连接在一起，他们研究了移植到小鼠大脑中的人神经胶质瘤细胞。在神经胶质瘤肿瘤形成后，他们使用了与这些癌细胞表达的荧光标记结合的抗体，从而确认这些突触进入了这些恶性肿瘤细胞。Monje说，“我们非常清晰地观察到神经元与神经胶质瘤之间形成的突触结构。”
这些研究人员通过使用来自携带人胶质瘤的小鼠的脑组织，测量了电信号进入和通过这种肿瘤的传输情况。他们记录了两种类型的电信号：持续4到5毫秒的短暂信号，这些信号以神经递质分子的方式通过突触连接从健康的神经元传递到癌细胞中；持续一到两秒钟的连续电信号，这些信号反应了钾离子穿过肿瘤细胞的细胞膜时传播的电流。钾离子电流由来自神经元的信号引起，并通过将癌细胞连接到电耦合网络中的间隙连接加以放大。

这些研究人员还使用染料开展实验以可视化观察通过间隙连接连接在一起的细胞， 并使用能够阻断间隙连接的药物来证实这种类似的连接存在于肿瘤细胞之间，并且它们的电耦合。测量钙离子水平变化的进一步实验证实这些肿瘤细胞通过间隙连接电耦合在一起。

Venkatesh说，“实时钙成像清楚地表明了这种癌症是一种电活性组织。在癌症组织中看到这种现象令人吃惊。”

这些研究人员发现大约5～10％的神经胶质瘤细胞会接收突触信号，大约40％的神经胶质瘤细胞表现出长时间的通过间隙连接加以放大的钾离子电流，从而使得一半的神经胶质瘤细胞对来自健康神经元的信号作出某种类型的电反应。

潜在的药物疗法

在通过外科手术移除胶质母细胞瘤之前经测量大脑中具有电活动的人类患者和携带人神经胶质瘤的小鼠中，这些研究人员观察到高度放电性的健康神经元位于肿瘤附近，这一发现可能有助于解释为何神经胶质瘤患者容易出现癫痫发作。

通过使用光遗传学技术，即依赖激光激活对移植人神经胶质瘤的小鼠体内的癌细胞，这些研究人员证实增加进入肿瘤的电信号可导致更多的肿瘤生长。当神经胶质瘤细胞表达一种阻止这些电信号传递的基因时，这能够很大程度上阻止这些肿瘤的增殖。

这项新的研究发现现有的阻断电流的药物也降低了高分级神经胶质瘤的生长。一种称为吡仑帕奈（perampanel）的癫痫药物可阻止突触接收端上的神经递质受体的活性，从而使得移植到小鼠体内的小儿神经胶质瘤的增殖减少50％。甲氯芬那酸（meclofenamate），即一种阻断间隙连接作用的药物，可导致肿瘤增殖发生类似的下降。 

Monje团队计划继续研究阻断肿瘤内的电信号是否可以帮助患有高分级别神经胶质瘤的人。她说：“这是一个非常有希望的新方向。作为一名临床医生，我对此感到非常兴奋。”

原始出处：

1.Humsa S. Venkatesh et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1563-y.
2.Brain tumors form synapses with healthy neurons, study finds
https://medicalxpress.com/news/2019-09-brain-tumors-synapses-healthy-neurons.html