Nature：免疫细胞能“入侵”衰老大脑，阻止新神经元生长

来源：生物探索

关于神经元能不能再生的问题，《Nature》杂志一直是这些研究交战的“阵地”。去年三月的时候《Nature》杂志上发表的一篇研究表示成年后神经元就“停产”了。转眼到了今年三月该结论就被翻盘，《Nature Medicine》杂志就甩出明确证据证明即便早已过了中年，大脑依然有能力生产出新的神经细胞。但是成年后，神经元的新生数量会随着年龄的增长而下降。

当然了，科学总是在争论中前进的。

所以《Nature》杂志隔了三个月就又祭出一篇“神文”：新神经元产生能力之所以随年龄增长而下降，是因为免疫细胞突破血脑屏障进入大脑，干扰神经干细胞的增殖！

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1362-5

众所周知，免疫细胞在血管中活动并不与神经细胞直接接触，毕竟有血脑屏障隔着。但是在该项研究中，研究者发现被称为杀伤性T细胞的免疫细胞能渗透到老年小鼠（28-29月龄）新生神经元的“生产”基地——侧脑室脑下区（SVZ）。

“根据教科书上的知识，免疫细胞不容易进入健康的大脑，这在很大程度上是正确的，”该研究的高级作者、遗传学教授Anne Brunet说，“但我们已经证明，它们不仅能进入健康老化的大脑，甚至还能到达大脑中产生新神经元的部分。”

而且，这一发现也在人类大脑中得到证实。

杀伤性T细胞是如何入侵大脑的？如果找到其入侵的“洞口”，是否就可以通过阻止其入侵来阻止甚至逆转大脑功能的退化？

为此，研究人员从3月龄的健康小鼠（年轻小鼠）和28-29月龄的小鼠（老年小鼠）的SVZ区域提取了14685个细胞，并通过单细胞RNA序列分析发现，老年小鼠大脑中激活的神经干细胞和神经前体细胞的数量显著减少，而杀伤性T细胞显著增多，其数量几乎是年轻小鼠（3月龄）的16倍。

与此同时，研究人员对两种小鼠大脑的SVZ区域分析显示，老年小鼠大脑的这些杀伤性T细胞紧粘神经干细胞。正如了中国古话“无事献殷勤，非奸即盗”所云，这些杀伤性T细胞可能也没安什么好心。

研究人员通过对这些杀伤性T细胞和同一脑区安分守己待在血管中的普通杀伤性T细胞对比发现，这些杀伤性T细胞能够释放干扰素γ作为一种信号分子。而且，单细胞转录组数据显示，杀伤性T细胞紧粘着的神经干细胞部分表现出高表达干扰素γ受体以及响应干扰素信号通路的相关基因，并且这些神经干细胞在体内的增殖能力比对干扰素γ响应低的神经干细胞显著降低。

正常情况下，干扰素γ是杀伤性T细胞识别抗原后产生的。这时候，干扰素γ在大脑中出现本身就很不寻常了，而且还降低了神经干细胞的增殖能力。所以这就是干扰素γ的目的？

带着这样的问题，研究人员把普通杀伤性T细胞导入年轻小鼠脑中。结果发现，随着对干扰素响应的增强，年轻小鼠表现的和老年小鼠一样——神经干细胞增殖能力减弱。体外共培养实验显示，神经干细胞对干扰素响应强的时候增殖能力减弱。

所以实锤了，是干扰素在捣鬼，但是刚刚也说了干扰素γ是在杀伤性T细胞和抗原识别后产生的，那么这个抗原在哪儿呢？

我们知道，杀伤性T细胞的工作是在体内漫游，探测细胞表面，寻找病原体存在的生化迹象，或细胞正在或已经癌变的可能性。这种能说明问题的生化特征被称为抗原。人体中数百亿的杀伤性T细胞能够通过自身表面的受体识别大量抗原。这是因为每一个未暴露的杀伤性T细胞都有自己独特的受体形状。

当杀伤性T细胞暴露于适合其独特形状受体的陌生抗原时，它会经历多次连续的复制，最终形成大量共享同一受体的“战斗细胞”，并且这些细胞随时准备摧毁任何带有攻击性抗原的细胞。这个过程称为克隆扩增。

在老年小鼠脑中发现的杀伤性T细胞经历了克隆扩增，这表明它们可能暴露于触发抗原的环境中。但是，这些杀伤性T细胞上的受体与在老年小鼠血液中发现的受体不同。这表明，脑中的杀伤性T细胞不仅通过被动扩散穿过被破坏的血脑屏障，而且可能对不同的、基于大脑的抗原做出反应。

Brunet的小组现在正试图确定这些抗原是什么。她说:“它们可能对衰老大脑中新神经元产生的破坏负有一定责任。”

总的来说，该项研究刷新了我们对免疫细胞的认识。但是万事总有两面性，或许今后针对入侵的免疫细胞能够阻止甚至逆转大脑功能的退化呢？这些都让我们对科学研究充满期待。

参考资料：

[1] Immune cells invade aging brains, disrupt new nerve cell formation

[2] Rogue immune cells can infiltrate old brains

[3] Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic niches