定义癌症突变：破坏基因组3D相互作用的突变

来源：生物通

自从2012年TADs首次被发现以来，它的功能还没有被完全了解，但是人们知道，破坏TADs会破坏基因调控，可能是癌细胞用来改变基因表达的一种机制。

在细胞中，DNA紧密地包裹在蛋白质周围，并以一种复杂的3D结构包装，我们称它们为“染色质”。染色质不仅可以保护我们的遗传物质不受损伤，而且通过调节基因组在3D空间的表达来组织整个基因组：展开呈现给细胞基因表达机器，然后再将它们卷回去。

在3D染色质结构中，一些区域被称为“拓扑关联域（TADs）”。这些区域包含数千到数百万个DNA碱基，它们在物理上相互作用，表明一些基因可能在一起工作。自从2012年首次被发现以来，TADs的功能还没有被完全了解，但是人们知道，破坏TADs会破坏基因调控，可能是癌细胞用来改变基因表达的一种机制。

现在，瑞士洛桑联邦理工学院的Elisa Oricchio和洛桑大学的Giovanni Ciriello合作，发现了特定基因突变导致TADs内相互作用发生改变。该基因被称为EZH2，通常参与基因转录抑制。事实上，EZH2突变对肿瘤发生起着关键作用，甚至可以用它作为几种不同类型癌症的诊断标志物。

科学家们研究了EZH2的功能突变。这种类型的突变加剧了帮助肿瘤细胞生长的基因功能。在这里，研究人员发现，EZH2并不是随机作用于基因组，而是有限作用于特定的TADs。

突变的EZH2会使整个区域关闭，那些通常可以抑制肿瘤的基因也随之被关闭了。在他们的研究中，多个基因的缺失协同加速了肿瘤的发展。当研究人员用药物抑制突变的EZH2时，所有功能都恢复了。

这项研究首次揭示了，突变的EZH2不仅仅影响一个基因，而是影响整个染色质结构域，改变了这些结构域中抑癌基因的相互作用和表达。

“这项研究强调了细胞核基因组的3D组织结构，更好地理解了癌细胞突变是如何利用这些组织结构来支持肿瘤生长，”Elisa Oricchio说。“阻断EZH2致癌活性的药物抑制剂目前正在临床试验中，本研究为了解其治疗潜力提供了有力证据。”

参考文献：

EZH2 oncogenic mutations drive epigenetic, transcriptional, and structural changes within chromatin domains