Cell：宿兵/李程/张世华构建了迄今最高分辨率恒河猴脑的3D基因组

来源：iNature

与非人类灵长类动物（NHP）相比，人类大脑表现出独特的组织原理和发育模式。阐明人类大脑进化的调控机制对于理解人类的认知和精神障碍至关重要。

2021年1月27日，中国科学院昆明动物研究所宿兵，北京大学李程及中国科学院数学与系统科学研究院张世华共同通讯在Cell 在线发表题为“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”的研究论文，该研究生成了多组学概况，并构建了恒河猴在皮质发生过程中的3D基因组架构的高分辨率图。

通过比较人类，恒河猴和小鼠大脑的3D基因组，该研究确定了许多人类特定的染色质结构变化，包括499个拓扑关联域（TAD）和1266个染色质环。人类特异性环显著丰富了增强子与增强子的相互作用，并且受调控的基因在subplate中显示了人类特异性表达的变化，subplate是大脑发育的过渡区域，对神经回路的形成和可塑性至关重要。值得注意的是，许多人类特异性序列变化位于人类特异性TAD边界和环锚中，这可能在人类中产生新的转录因子结合位点和染色质结构。总体而言，所提供的数据突出了比较3D基因组分析在剖析大脑发育和进化的调控机制中的价值。

与非人类灵长类动物（NHP）相比，人类大脑表现出独特的组织原理和发育模式。有人提出，发育中的人脑具有扩大的增殖区，脑室外膜下区（OSVZ）和更多样化的神经祖细胞类型。此外，与NHP相比，神经元的成熟似乎会延长，并且在人类中神经网络更为复杂。例如，最近的研究表明，携带人类版本的MCPH1（关键的大脑发育基因）的转基因猴子延迟了神经元的分化和成熟并改善了短期记忆，从而模仿了人类的大脑发育新陈代谢。此外，subplate神经元在胎儿脑发育过程中形成了首批功能性皮层回路之一，并且可能与人类神经回路的独特发育方式有关，尽管其潜在分子机制仍然难以捉摸。

比较基因组分析的最新进展提供了越来越多的证据，表明自人类-黑猩猩分化以来，我们的进化主要是由基因调控驱动的。几项研究表明，长距离染色质相互作用可能调节人类特定的大脑基因表达并与衰老相关疾病如阿尔茨海默氏病相关。因此，可以假设人染色质结构的特异性改变可能导致基因调控改变，并最终促成独特的人脑表型。

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为了验证这一假设，需要在关键的发育阶段生成NHP的大脑3D基因组数据，以便识别人特异性基因的调控变化。从理论上讲，黑猩猩作为人类的近亲，将是理想的NHP物种。但是，获得用于3D基因组实验的黑猩猩胎儿脑样品非常困难。或者，作为最广泛使用的NHP物种，恒河猴在系统发育上与人类接近（约7％序列差异），并且相对容易获得处于不同发育阶段的大脑样本，使其成为探索人类大脑进化的基因组3D水平合适模型。

在这里，该研究在妊娠中期收集了恒河猴的大脑组织，并构建了高分辨率的3D基因组图谱，这为进一步比较3D基因组分析提供了有价值的基础。通过人，恒河猴和小鼠之间的多组学进化分析，该研究确定了许多人类特定的染色质结构变化，包括拓扑关联域（TAD）和环。该研究还研究了人类特异性TAD和环的基因组特征和功能丰富性，从而为人类大脑发育和进化的遗传学基础提供了新的思路。