Cell Metabolism：酰基辅酶A结合蛋白促进食物的摄入及肥胖的发生

来源：BioArt

1962年，Ashford和Porter发现细胞中有“自己吞食自己”的现象。随着不断地探索，研究人员发现粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜能够将细胞内错误折叠的、功能异常的、需降解的细胞器、蛋白质等包裹起来，形成自噬体（autophagosome），该自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解包裹的内容物，为细胞提供能量和细胞器更新，称为自噬。氨基酸等营养物质的匮乏会诱导细胞发生自噬，为细胞提供分解代谢和合成代谢过程中所必须的中间代谢物。自噬紊乱尤其是抑制细胞自噬会诱导很多人类疾病，包括癌症【1】，心血管疾病【2】，神经系统紊乱【3】和肥胖及其并发症【4】。近年来的研究发现，通过遗传或者药理的方法阻断细胞自噬，会抑制由饥饿诱发的体重减轻的表型，同时诱发肥胖和糖尿病。

2019年8月15号，法国巴黎索邦大学Guido Kroemer及其团队在Cell Metabolism上发表题为Acyl-CoA-Binding Protein Is a Lipogenic Factor that Triggers Food Intake and Obesity的文章。研究人员发现，短暂饥饿会诱发细胞自噬依赖性的酰基辅酶A结合蛋白（acyl-CoA-binding protein， ACBP）的释放，ACBP的释放会反馈抑制细胞自噬的发生；在肥胖患者体内ACBP的水平是显著升高的，而在厌食症患者体内ACBP的水平明显低于正常水平；研究人员通过三种不同的方法抑制ACBP的水平，发现可以促进细胞自噬的发生、提高脂肪酸氧化、抑制食欲；在高脂饲喂条件下，抑制ACBP会使得体重减轻（图1）。

NF（Nutrients free）或者雷帕霉素会诱导细胞自噬的发生。研究人员通过免疫印迹分析、免疫荧光染色、图像细胞计数以及细胞荧光分析在细胞提取物中发现细胞内ACBP蛋白水平显著减少。但是通过敲除细胞自噬必需的作用因子ATG5、ATG7、ATG10、Beclin 1（BECN1），或者添加溶酶体抑制剂bafilomycin A1（BafA1），或者抑制磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基三种方法阻碍细胞自噬的发生，会使得细胞内ACBP蛋白水平降低的表型消失。通过酶联免疫吸附或免疫印迹检测发现NF能够诱导ACBP释放到上清液中，该过程能够被BafA1阻断。研究人员在原代肝细胞、外周血单核细胞以及多种人的细胞系中检测到BafA1-可抑制的ACBP释放。体内试验研究发现，提高野生型的小鼠细胞自噬，会使得各组织细胞中ACBP的水平下降，血清中ACBP的含量升高；但是在自噬缺陷的小鼠模型中，ACBP水平变化表型消失。进一步研究发现，用人的H4细胞与表达ACBP的细胞共培养，当胞外的ACBP降低时，会使得人H4细胞的自噬能力增强。以上结果表明：NF能够诱导胞质内ACBP向胞外释放，该过程依赖于细胞自噬的发生，但是，细胞外的ACBP会抑制自噬的发生。

图1：ACBP促进食物的摄入及肥胖的发生

由于细胞外ACBP能够抑制自噬，研究人员猜想细胞外的ACBP是否也可能影响机体的代谢呢？往小鼠体内注射recACBP蛋白或抗ACBP抗体提取血浆进行代谢组学析，发现recACBP降低了血糖，但ACBP中和逆转了饥饿引起的血糖水平降低的表型，并加剧了2-羟基丁酸循环。进一步检测ACBP对能量代谢的影响，研究人员发现ACBP刺激葡萄糖的摄取，降低血糖。注射抗ACBP抗体，还会引起ACBP，PPARG，FASN的减少和甾醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）的抑制性磷酸化，并增加血浆脂联素水平，从而激活脂肪酸降解。结果表明胞质外的ACBP在调节摄食行为，调节葡萄糖和脂质代谢过程中起关键作用。

通过检测52名神经性厌食症患者的血浆样品，研究人员发现ACBP浓度要远低于14名对照人员。肥胖个体中ACBP浓度显着升高，并且在减肥手术12个月后，一名患者ACBP水平降低以及体重减轻。肥胖个体中升高的ACBP水平与增强的血清胰岛素和天冬氨酸转氨酶水平相关。6周的低热量方案或减肥导致的体重减轻，会导致肥胖个体脂肪组织中的ACBP mRNA水平暂时降低。以上结果显示厌食症患者的ACBP水平降低，肥胖症患者的ACBP水平升高。小鼠模型验证发现，在高脂肪饲喂（HFD）的小鼠或者是瘦素缺乏的ob / ob小鼠观察到，热量摄取和肥胖的长期增加与ACBP基因表达的转录上调和细胞内和细胞外ACBP蛋白的上升相关。改变ACBP的含量检测小鼠体重的变化，研究人员发现，ACBP促进体重增加，此外，ACBP的敲除抑制HFD诱导的体重增加的表型。

综上，研究人员在不同的人细胞系和人外周血单核细胞以及多个小鼠器官中发现，在能量缺乏时，细胞自噬与ACBP从细胞内释放到细胞外中相关。该项研究为治疗肥胖症或者厌食症提供了新的可能性和实验依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.07.010

参考文献

1. Amaravadi, R., A.C. Kimmelman, and E. White, Recent insights into the function of autophagy in cancer. Genes Dev, 2016. 30(17): p. 1913-30.

2. Henning, R.H. and B. Brundel, Proteostasis in cardiac health and disease. Nat Rev Cardiol, 2017. 14(11): p. 637-653.

3. Menzies, F.M., et al., Autophagy and Neurodegeneration: Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Opportunities. Neuron, 2017. 93(5): p. 1015-1034.

4. Lopez-Otin, C., et al., Metabolic Control of Longevity. Cell, 2016. 166(4): p. 802-821.