Nat Comm | 哥本哈根大学杨章组改造蛋白糖基化修饰助力罕见代谢疾病的治疗

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溶酶体是细胞负责降解和循环的细胞器。溶酶体接受来自内吞，吞噬和自噬通路转运的货物；溶酶体含有多种酸性水解酶，生物大分子降解后被送出到细胞质中供机体循环再利用。溶酶体贮积症（Lysosomal Storage Diseases）的成因在于缺乏特定的代谢体内废物的溶酶体酶，这种溶酶体酶的短缺将导致底物累积在溶酶体中，溶酶体肿胀、细胞破坏并造成器官的功能异常和疾病。世界上每8,000人中就有1人患有50多种罕见代谢疾病-溶酶体贮积症中的一种【1】。目前对溶酶体贮积症的主要治疗方法是替代酶疗法（Enzyme replacement therapy），患者需要频繁进行酶注射以替代缺失的酶。这些替代酶被当做药物以细胞工程的方式生产出来，但它们的局限糖基化修饰，较短半衰期使得疗效非常有限。尤其困难的是难以确保药用替代酶靶向特定器官，因此，有些患者至今无法得到有效治疗。

2019年4月30日，Nature Communications 在线发表了丹麦哥本哈根大学糖组学中心（Copenhagen Center forGlycomics）杨章教授研究组的最新研究成果：“Theglycosylation design space for recombinant lysosomal replacement enzymesproduced in CHO cells”。通过与哥本哈根大学细胞与分子医学系下属公司GlycoDisplay合作，研究人员开发出针对药用替代酶新型糖修饰。这种新的糖设计将改善溶酶体贮积症的现有治疗方法。

替代酶上的糖修饰决定了它们在体内循环的时间以及靶向的器官。研究人员用基因编辑技术为用于治疗溶酶体贮积症的替代酶设计了一种新的N-链接糖基化（N- linkedglycosylation）修饰，以延长替代酶在体内的循环时间，并确保更好地靶向需要它们的器官。这一发现将开发出对病人更有效以及更便宜的替代酶。

法布瑞氏症（Fabry disease）是X-连锁溶酶体贮积症，患者的α-半乳糖苷酶 A缺乏或功能异常，造成鞘脂类化合物无法被分解而在溶酶体的累积。对于此种疾病的患者，接受现有替代酶的治疗依然会出现威胁生命的心脏和肾脏问题。患有法布瑞氏症的男性的预期寿命不到60岁，并且常常死于心脏病。此项研究中，研究人员对通过基因编辑技术对替代酶进行α2-3-linked SA (α2-3SA)特异修饰。实验证明新的糖修饰在小鼠疾病模型中展现出了更好的疗效。研究小组还发现M6P的糖修饰对α-半乳糖苷酶A不是必需的，为溶酶体水解酶转运和相关替代酶生成提供了全新的认识。

法布瑞氏症治疗的全球药物市场已经达到10亿美元，整个溶酶体贮积症治疗的全球市场预测将从2018年的51亿美元增长到2023年76亿美元。每种溶酶体贮积症都是由缺乏某种特定酶引起的，这种新的糖修饰设计理念也同样适用于其他替代酶，这将会在不远的将来为所有溶酶体贮积症的治疗带来益处。溶酶体贮积症通常累及患者的大脑等神经组织，研究者还希望能够进一步开发糖修饰工程，使药物替代酶能够通过血脑屏障到达大脑。由于血脑屏障的存在，药物靶向大脑目前还是极其困难的。

丹麦哥本哈根大学糖组学中心田伟华博士为本文的第一作者，杨章教授（Lead contact）为本文的通讯作者。GlycoDisplayAps公司CEO Claus Kristensen为商业合作伙伴.

1. Giancarlo Parenti, Generoso Andria and Andrea Ballabio.Lysosomal Storage Diseases: From Pathophysiology to Therapy. (2015) Annual Review of Medicine, 66:471