Cell Reports | 谷氨酰胺合成酶重编核苷酸代谢促进肿瘤放疗抵抗的机制

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原标题：Cell Reports | 孙仑泉团队报道谷氨酰胺合成酶重编核苷酸代谢促进肿瘤放疗抵抗的机制

越来越多的证据表明肿瘤既是增殖性也是代谢性疾病，特别是肿瘤细胞对营养物质的吸收不受生长因子调控，并且在压力条件下能通过改变细胞内代谢途径促进肿瘤生长。因此，肿瘤细胞代谢重编程对肿瘤治疗反应的调控是一个亟待解决的重要科学和临床问题。

2019年7月30日，中南大学湘雅医院孙仑泉团队（博士研究生付淑君为本文第一作者）在Cell Reports发表了题为Glutamine Synthetase Promotes Radiation Resistance via Facilitating Nucleotide Metabolism and Subsequent DNA Damage Repair的研究成果，报道了谷氨酰胺合成酶（GS）介导肿瘤放疗抵抗的新机制。

作者通过代谢组学及糖酵解和线粒体压力测试发现，放疗抵抗的肿瘤细胞中糖酵解及谷氨酰胺分解代谢降低，而谷氨酰胺合成代谢增强。RNA-seq分析结果显示，GS在抗性细胞中显著升高，由此推测GS可能是肿瘤细胞产生放疗抗性的关键分子。鉴于放疗是鼻咽癌的首选治疗方式，作者分析了鼻咽癌临床标本发现复发标本中GS的表达明显高于原发标本，进一步证实GS可能与放疗抵抗相关。进一步的细胞生物学和动物研究表明，高表达GS可使肿瘤细胞抗凋亡、促增殖、对射线的抵抗性等能力显著提升。GS是谷氨酰胺合成代谢的关键酶，催化谷氨酸和氨生成谷氨酰胺，而谷氨酰胺是核苷酸合成的重要原料。作者通过分析GS影响的代谢途径，发现敲低GS后核苷酸从头合成途径效率降低，DNA损伤修复减慢。深入的分子生物学研究提示，抗性细胞中GS的高表达受STAT5转录调控，这种调控呈放射处理依赖性。

本研究揭示了肿瘤细胞高表达谷氨酰胺合成酶引起代谢重编程，促进谷氨酰胺的生成，从而增强核苷酸合成，促进高效的DNA损伤修复，最终导致放疗抵抗。本研究为临床靶向GS或STAT5放疗增敏提供了可行性实验证据。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.002

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