毕俊峰博士等揭示肿瘤细胞膜脂质代谢调控的新机制和关键靶点

来源：BioArt

原标题：Cell Metabolism | 毕俊峰博士等揭示肿瘤细胞膜脂质代谢调控的新机制和关键靶点

随着近年来高通量DNA测序技术的发展， 更为精准的肿瘤基因组学数据改变了人们对癌症的分子基础认知， 促进了癌症精准医疗的发展【1】。目前发现，在癌症病人中最为频繁的基因组改变主要集中于编码生长因子受体通路的相关基因中【2】。这些基因的突变或拷贝数扩增通常会导致细胞生长因子信号通路的持续激活，使细胞摆脱对正常外源生长调控信号的依赖，引起癌细胞的无限分裂增殖，从而导致肿瘤的形成和生长【3】。导致细胞无限制增殖的生长因子受体普遍定位于肿瘤细胞表面的细胞膜上，磷脂等脂类则是组成细胞膜的重要成分。然而，长期以来，大家对肿瘤细胞膜上脂质组分的代谢调控机制及其如何协调生长因子受体通路不太清楚。

近日，加州大学圣地亚哥分校和路德维格癌症研究所（Ludwig Institute for Cancer Research）Paul Mischel 教授团队（毕俊峰博士为第一作者）在Cell Metabolism杂志上在线发表了题为Oncogene Amplification in Growth Factor Signaling Pathways Renders Cancers Dependent on Membrane Lipid Remodeling的文章，报道了一种调控肿瘤细胞膜脂质代谢的新机制，为肿瘤的治疗提供了一个广谱的重要靶点。该机制介导的细胞膜脂质重构对肿瘤细胞生长因子受体的细胞膜定位及其下游信号通路至关重要，在多种类型的肿瘤中，靶向该通路可阻断肿瘤细胞生长因子受体信号通路，有效抑制肿瘤生长（图1）。

表皮生长因子受体（EGFR）的基因拷贝扩增或持续激活突变存在于超过50% 的胶质母细胞瘤（GBM）中。通过对胶质母细胞瘤细胞的脂质组分析，研究人员发现EGFR持续激活可显著改变肿瘤细胞膜的磷脂组分，尤其会导致饱和磷脂组分的显著升高。进一步分析表明，EGFR通过上调溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶LPCAT1促进肿瘤细胞膜的磷脂饱和度。敲降LPCAT1降低癌细胞的饱和磷脂水平，细胞膜动态活性升高，进而导致细胞膜定位的EGFR水平显著降低， EGFR信号通路被抑制。一直以来，饱和磷脂被认为是细胞膜上脂筏结构（lipid rafts）的重要成分【4】。脂质组与细胞膜组分分析发现，LPCAT1通过调控PC (phosphatidylcholine，16:0/16:0) 等饱和磷脂在肿瘤细胞中的水平，影响EGFR在肿瘤细胞脂筏中的定位和受体活性。因此，该研究也为脂筏结构参与肿瘤细胞生长因子信号通路提供了有力的证据。研究人员还发现，降低LPCAT1在肿瘤细胞中的表达水平，可以有效抑制GBM肿瘤细胞的增殖并导致肿瘤细胞死亡，从而抑制肿瘤生长并显著延长肿瘤小鼠的生存期。

更为重要的是，LPCAT1的编码基因自身也在肺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤中高度扩增，超过30% 的TCGA 肿瘤病人中存在该基因的拷贝数扩增现象。该基因拷贝数扩增导致其在各种肿瘤组织中的高表达， 且其表达水平与多种癌症病人生存期的降低显著相关。另外，LPCAT1基因拷贝数扩增的癌症细胞表现出对LPCAT1介导的磷脂饱和度调控的高度依赖。在基因拷贝数扩增的肺癌和肾癌肿瘤模型中，诱导降低LPCAT1表达水平也可显著抑制生长因子受体信号并抑制肿瘤生长。

图1. 肿瘤细胞中LPCAT1介导的细胞膜磷脂饱和度调控机制与功能

总的来说，该项研究综合脂质组学、 癌症基因组学、细胞和肿瘤生物学等技术，成功揭示了肿瘤细胞膜脂质代谢的重要调控机制，建立了肿瘤细胞生长因子受体与细胞膜脂质代谢重构之间的联系，为肿瘤的治疗提供了一个适用于广泛肿瘤类型的重要靶点 （图1）。

该研究的通讯作者为Paul Mischel教授。Scripps研究所的Benjamin Cravatt课题组也参与了该工作。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.014

参考文献

1. Garraway, L. A. & Lander, E. S. Lessons from the cancer genome. Cell 153, 17-37, doi:10.1016/j.cell.2013.03.002 (2013).

2. Sanchez-Vega, F. et al. Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas. Cell 173, 321-337 e310, doi:10.1016/j.cell.2018.03.035 (2018).

3. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674, doi:10.1016/j.cell.2011.02.013 (2011).

4. Sezgin, E., Levental, I., Mayor, S. & Eggeling, C. The mystery of membrane organization: composition, regulation and roles of lipid rafts. Nature reviews. Molecular cell biology 18, 361-374, doi:10.1038/nrm.2017.16 (2017).