董欣中组揭示肥大细胞介导先天性细菌免疫新机制

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传染病是仅次于心血管疾病的第二大死因。细菌感染在世界范围内是一个重要的医学问题，特别是耐药菌株的出现，在现在和将来均会对人类健康造成严重的危害。因此，迫切需要寻找新的治疗策略来对抗致病细菌，其中一个关键的策略是更好地了解细菌如何调节宿主的免疫系统。

肥大细胞（Mast cell）广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围。这些地方是机体与外界环境接触的地方，也是肥大细胞与病原体战争的前线阵地【1】。肥大细胞可以通过表面受体诸如模式识别受体、细菌毒素受体、抗菌肽、补体蛋白、Fc受体等识别和杀伤外来病原体。作为粒细胞的一种，肥大细胞在受到外来病原体的刺激后会发生脱粒现象，释放组胺、蛋白酶、TNF-α，同时还可以合成并释放具有抗菌或免疫调节的细胞因子等。

群体感应（Quorum sensing）是细菌与细菌交流的方式之一，是通过产生小的可扩散的群体感应信号分子（quorum-sensingmolecules，QSMs）来实现的【2】。群体感应可使细菌通过释放QSMs来感知其种群密度，一旦过多的细菌聚集，QSMs达到一定阈值，信号分子会与受体蛋白结合影响细菌的基因表达，调控微生物群体的特征诸如生物发光、抗生素合成、生物膜形成等，表现出单个菌体或少量菌体无法呈现的表型。该机制保证了细菌能够在复杂的环境下协调一致，从而以团队能力更高的生存下来。因此，干扰群体感应可能对宿主抗菌有益。然而，免疫系统是否能检测到QSMs尚不清楚。

近日，美国约翰霍普金斯大学医学院董欣中研究组在Cell Host & Microbe杂志上发表文章A Connective Tissue Mast-Cell-Specific ReceptorDetects Bacterial Quorum-Sensing Molecules and Mediates Antibacterial Immunity，揭示了肥大细胞表面受体Mrgprb2/X2可感知细菌的QSMs，促使其脱敏，介导先天性抗细菌免疫。

董欣中课题组一直在关注肥大细胞中一种特异表达的G蛋白偶联受体——MRGPR，揭示了MRGPRX2介导了肥大细胞中的非组胺瘙痒【3】和MRGPRX4参与了胆汁淤积性瘙痒【4,5】。

在该研究中，董欣中课题组发现肥大细胞表达的Mrgprb2（小鼠）与MRGPRX2（人）可以感知革兰氏阳性菌分泌的GSMs。当Mrgprb2/X2激活后，肥大细胞可以脱粒释放抗菌因子，控制细菌的感染。当小鼠中缺乏Mrgprb2时，细菌清除效率显著减弱；当使用药物激活Mrgprb2时，可增加抗细菌免疫。

总之，该项研究揭示了一种细菌感染的先天性免疫机制，为MRGPRX2可作为抗菌靶点提供了重要的证据，为抑制致病菌的毒力和治疗细菌疾病提供了一种新的途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.06.003

参考文献

1. Marshall, J.S. (2004). Mast-cell responses to pathogens. Nat. Rev. Immunol.4, 787–799.

2. Dong, X., Han, S., Zylka, M.J., Simon, M.I., and Anderson, D.J. (2001). Adiverse family of GPCRs expressed in specific subsets of nociceptive sensoryneurons. Cell 106, 619–632.

3. Meixiong J, Anderson M, Limjunyawong N, Sabbagh MF, Hu E, Mack MR, OetjenLK, Wang F, Kim BS, Dong X. (2019). Activation of Mast-Cell-ExpressedMas-Related G-Protein-Coupled Receptors Drives Non-histaminergic Itch.Immunity. 50(5):1163-1171.e5.

4. Meixiong J, Vasavda C, Snyder SH, Dong X. (2019). MRGPRX4 is a Gprotein-coupled receptor activated by bile acids that may contribute tocholestatic pruritus. Proc Natl Acad Sci U S A. 116(21):10525-10530.

5. Meixiong J, Vasavda C, Green D, Zheng Q, Qi L, Kwatra SG, Hamilton JP,Snyder SH, Dong X. (2019). Identification of a bilirubin receptor that maymediate a component of cholestatic itch. Elife. 8. pii: e44116.