生殖生物学：一个活跃的、充满机遇和挑战的研究领域

来源：科学出版社

生殖是物种繁衍的永恒主题，是动物及人类繁衍的必经过程，同时也是保证生物多样性的基础。目前，随着社会和经济的不断发展，人类的生殖健康受到极大的影响，不孕症的发病率在逐年上升，而且病因也趋于复杂化，使得辅助生殖技术面临极大的挑战。此外，随着我国畜牧业的迅速发展，人们对奶牛、肉牛、山羊、绵羊及猪等的数量需求和质量提高提出了更高的要求。这些需求不仅对生殖生物学研究提出了新的挑战，也为生殖生物学的发展提供了一个难得的机遇。

生殖及生殖生物学 

“天地之大德曰生。”生命永远是宇宙中最宝贵的，具有无可争辩的意义，是第一本位的。“种”的繁衍生殖自然就具有无与伦比的重要意义。生命的承传和沿袭是人类赖以永恒存在的源泉。宇宙中的一切事物，因为有了生命的存在才显示了自身的价值和意义。每个有生命的个体总会以某种方式繁衍与自己性状相似的后代以延续生命，这就是生殖（reproduction）。从生理学的角度来看，生殖是一切生物体的基本特征之一，一个个体可以没有生殖而生存，但一个物种的延续则必须依赖于生殖。

生物通过生殖实现亲代与后代个体之间生命的延续。尽管遗传信息决定了后代延承亲代的特征，但遗传是通过生殖而实现的。亲代遗传信息在传递过程中会发生变化，从而使物种在维持稳定的基础上不断进化成为可能。生命的延续本质上是遗传信息的传递。在生物代代繁衍的过程中，遗传和变异与环境的选择相互作用，导致生物的进化。因此，生殖过程本身除了是生物由一代延续到下一代的重要生命现象外，与遗传、进化，甚至生命起源的问题也紧密相关。

生殖生物学（Reproductive biology）是研究整个生殖过程的一门学科，既是发育生物学的一个分支，又是生理学的一个分支，属于一门新的充满活力的，融合了现代生物化学、细胞生物学、内分泌学和分子生物学等的交叉学科。过去的几十年中，在生殖生物学研究领域取得了许多世人瞩目的重大突破。例如，对下丘脑-垂体-性腺内分泌轴系这一重大理论问题的揭示，导致了口服避孕药的诞生；从精子获能、卵子成熟和受精等基础研究着手而创立的“试管婴儿”技术，使国内外成千上万的不育夫妇获得了后代；1997 年克隆绵羊“多莉”的诞生，无疑对未来人类社会产生深远的影响。

▲ 下丘脑-垂体-睾丸内分泌作用轴

生殖生物学已成为生物学中一个活跃的、充满机遇和挑战的重要研究领域。

生殖生物学主要研究性别决定、性腺发育、配子发生、受精、胚胎发育及着床、妊娠维持、胎盘发育和分娩等过程的调控，以及生殖道的恶性肿瘤、异常妊娠、生殖道感染、环境和职业性危害等对生殖的影响等问题。此外，生殖生物学也研究在青春期、泌乳期、衰老期和妊娠期等过程中与生殖相关的内分泌变化，以及性行为的形成和影响因素等。

随着人工授精、体外受精、卵质内单精子注射（ICSI）、胚胎移植、细胞核移植，以及很多辅助生殖技术的广泛应用，生殖生物学在生物学、医学及畜牧业中的地位越来越重要。最近20 年来，细胞生物学、分子生物学、生物化学和生理学等学科飞速发展，各种现代生物学技术已广泛渗透到生殖生物学的研究过程中，使得人们对生殖过程中的各种现象及其分子机制的了解有了长足的进步。 

生殖生物学的发展前景

据报道，不孕症在发达国家的发病率为15%～20%。自从世界上第一例试管婴儿路易斯·布朗（Louise Brown）1978 年7 月25 日在英国诞生以来，体外受精、促排卵技术、显微受精、胚胎培养和胚胎冷冻等辅助生殖技术迅速发展，并不断完善，已为很多不孕症患者解除了痛苦。据估计，全世界每年大约有50 万例试管婴儿出生。中国大陆的第一例试管婴儿自1988 年出生以来，辅助生殖技术已在全国的绝大多数地区得到推广。

性和生殖健康是人们生活和幸福的核心内容。生殖健康的主要内容是保证妊娠的正常及安全进行，使用更安全可靠的避孕措施，以及防治生殖道的感染等。由于世界人口的猛增，直接危及人的生活环境和生活质量，而且对自然环境的破坏也在逐年增加。控制人口数量及提高人口质量是当今世界亟待解决的问题。在生育调节方面，20 世纪90年代以前的生殖研究主要是围绕下丘脑-垂体-性腺所构成的生殖轴系，作为开发避孕药的出发点，即干扰激素和生殖轴系之间的相互作用。这些避孕方法的主要缺陷是有不良反应。随着社会的发展和生活水平的提高，人们对避孕措施的安全性、可靠性和多样性的要求也越来越高，而且在达到避孕效果的同时也要兼具预防生殖道感染的功能。人们逐渐开始认识到，最理想的抗生育靶点应当是在生殖过程中起直接作用的细胞和因子。因此，加强以生育控制为目的的基础研究，寻找生殖细胞的发生、成熟、受精和胚胎着床等生殖过程中可控制的关键环节，以此发展新一代避孕技术，已成为21 世纪生殖生物学研究与发展的主要目标。随着生殖生物学基础研究的深入及对生殖相关的重要基因和分子的认识，通过干扰基因表达或表达产物的功能，最终有望发展出对其他正常生理功能没有影响或影响很小的避孕药或避孕方法。另外，由于艾滋病等传染病的广泛流行，对预防生殖道感染的要求也越来越高。现在迫切需要普及生育方面的知识，提供安全及高效的避孕措施，控制生殖相关疾病的传播。

近年来，随着我国国民经济及畜牧业方面的迅速发展，对提高家畜的繁殖力及加速家畜的品种改良方面提出了更高的要求。在奶牛、肉牛、绵羊、山羊和猪的繁殖方面，逐渐发展了超数排卵、卵母细胞体外成熟、体外受精、性别鉴定、胚胎分割、动物克隆、转基因及基因敲除等方面的一系列技术。随着人们对肉、蛋和奶的需求逐年增加，迫切需要增加奶牛、肉牛、鸡、绵羊、山羊和猪等的数量，并提高其质量。近年来，各种辅助生殖技术已在畜牧业中得到广泛应用，人工输精、体外受精、超数排卵、胚胎移植、性别鉴定及转基因等在逐步完善和推广。特别是最近，随着克隆牛、克隆羊、克隆猪的问世，以及基因敲除家畜的获得，极大地促进了对家畜生殖机理的研究，并加速了各种辅助生殖技术在家畜中的应用，对促进家畜的品种改良及提高繁殖力方面具有重要的意义。

▲胎儿肾上腺来源的糖皮质激素在绵羊分娩启动中的扳机作用（引自Li et al.，2014）

在野生动物保护方面，提高野生动物的繁殖力也迫在眉睫。目前，需要了解这些动物的基本生殖过程，通过激素处理、人工授精、体外受精、胚胎分割、性别鉴定和克隆等技术手段，有望在短时间内增加濒危物种的种群数量。在宠物的饲养方面，了解基本的生殖过程，利用现代生殖技术在提高繁殖力及加速品种改良等方面也具有重要的意义。

随着社会和经济的不断发展，人类对大自然的干预日益加剧。废水、废气、废渣、农药和化肥等大量的化学物质通过各种途径排入环境，造成了严重的环境污染。噪声、农药残留和射线等各种环境因素对生殖过程的影响也越来越受到人们的重视。凡是能够影响机体内外环境改变的因素，都将会对生殖健康产生一定程度的影响。目前越来越多的证据表明，许多人工合成的化学物质可干扰人类及野生动物的生长发育，导致人类的不孕不育率、畸胎率和自然流产率上升。

随着社会工业化和现代化的不断发展，人类对野生动物的生存环境不断蚕食，导致大量的野生动物灭绝或濒临灭绝。由于这些动物的数量有限及难以接近等原因，对野生动物基本生殖过程的了解仍很有限。目前也迫切需要利用现有的生殖生物学知识和技术，来促进对野生动物生殖过程的了解，并将现有的辅助生殖技术应用于野生动物，从而延缓或防止野生动物的灭绝，并使一些具有食用和药用价值的动物得到迅速繁殖。

▲ 胚胎基因激活的时间（修改自Jukam et al.，2017）

近年来随着CRISPR/Cas9 基因敲除、条件性基因敲除、诱导多能干细胞（iPS 细胞）、各种组学技术、RNA 干涉、单细胞测序、表观遗传和细胞分离技术等方面的飞速发展，以及基因组和后基因组时代的发展和推动，对生殖过程基本调控机制的了解也越来越多。现代分子生物学和细胞生物学理论与技术的发展，极大地推动了生殖生物学研究，使人们对生殖现象的认识深入到细胞和分子水平。

从本质上讲，生殖过程是个体生命活动的一部分，与其他生命现象遵循共同的基本规律，如基因的时空特异性表达调控，细胞的增殖、分化和凋亡，细胞之间的信号传导和细胞外基质的相互作用等。但是，由于生殖过程在生命活动中具有特殊使命，因此也具有生殖细胞发生、性周期、受精、妊娠和分娩等独特现象。