浙大女神胡海岚连续发表3篇顶级文章，为抑郁症的治疗指明方向

来源：今日科学

星形胶质细胞是一种星形细胞，约占哺乳动物大脑细胞的40%.星形胶质细胞最初被认为是将神经元粘合在一起的“胶水”，实际上在脑内动态平衡和调节突触的形成、成熟、功能和消除等方面起着至关重要的作用，这些突触是神经元相互联系的。虽然在阐明星形细胞的作用方面已经取得了很大进展，但我们对星形胶质细胞如何调节神经回路和影响与神经和精神障碍相关的行为的理解还很有限。在最新一期的Cell中，Nagai等人证据，选择性激活纹状体中的星形胶质细胞是一个脑区，它整合了来自大脑许多部分的信号，以协调运动，通过与纹状体神经元的对话，驱动类似注意缺陷多动障碍(ADHD)症状的行为改变。 

胡海岚 

2019年6月24号，浙江大学医学院胡海岚研究团队在Nature发表了题为Star-like cells spark behavioural hyperactivity in mice的文章。该文章系统阐述了星形胶质细胞在引起多动症中的关键作用。另外，2018年2月15日，浙江大学胡海岚等研究组在Nature发表了2篇背靠背地研究论文，题目分别为“Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression”及“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”，这俩篇研究论文揭示了在大脑外侧缰核中的神经元活动，由星形胶质细胞调节，促使啮齿类动物出现抑郁样行为：推进了人类对于抑郁症发病机制的进一步深入理解，同时这一发现可能有助于我们进一步开发新的抑郁药物。基于这一重大发现，Nature进行了专门的评论报道。 

文章截图 

ADHD是一种普遍的精神和神经发育障碍，影响全球约5%的儿童，其主要症状包括过度活动（或不安）和难以维持注意力。尽管纹状体功能障碍与ADHD13有关，但纹状体---尤其是纹状体星形胶质细胞----可能导致疾病的潜在机制仍然难以理解。纹状体主要由一种特殊类型的中等大小神经元组成，该神经元具有抑制作用（即抑制连接神经元的活性），并且具有许多称为棘突的微小突起，这些突起接收来自其他神经元的突触输入。激活后，这些中等棘突神经元（MSNs）释放抑制神经递质分子GABA（γ氨基丁酸），以降低其他神经元的活性，并共同控制行为运动。 

因为MSN与星形胶质细胞混合，并与它们形成密切的联系，Nagai等人。开始检查MSN激活是否会影响周围星形胶质细胞的活动。作者通过让这些细胞表达一种基因编码的钙指示剂来监测星形胶质细胞的活动-钙离子浓度的增加(钙离子参与了细胞信号)的荧光蛋白。他们发现，当他们用电流刺激MSN时，附近星形胶质细胞中的钙离子信号增加。这种增加依赖于MSN中GABA的释放和B型GABA受体(GABA受体)的激活，后者位于细胞膜上，当与GABA结合时，抑制细胞其余部分的活性。这些受体是一种被称为抑制性G蛋白偶联受体(Gipcr)的膜蛋白，它通过释放抑制性G蛋白(GI)在细胞内抑制细胞活动。 

 星形胶质细胞 - 神经元“对话”导致小鼠行为过度活跃 

GABAB受体由神经元和星形胶质细胞共同表达。作者开始分离星形胶质细胞和神经元GABAB受体在纹状体的作用，但不能从纹状体星形胶质细胞中特异性地消耗这些受体。因此，他们转而使用一种工具来模拟星形胶质细胞中这些受体的激活。他们选择性地在小鼠纹状体星形胶质细胞中表达hM4Di，这是另一种GiPCR(人M4毒蕈碱受体)的版本。hM4Di受体被一种名为氯氮平N-氧化物(CNO)的药物选择性激活。因此，CNO能明显提高hM4di表达的星形胶质细胞的钙离子水平。作者观察到，CNO对小鼠的治疗也会引起注意力不集中和行为多动-通过测量动物的运动和研究新奇物体的时间以及其他行为来评估-让人联想到人类的多动症(ADHD)。 

接着，Nagai等人通过观察与表达hM4Di的星形胶质细胞相邻的MSN的放电模式，他们发现CNO处理能增强MSN的电脉冲，增强MSN对大脑皮层神经元输入的反应。为了解开这些由星形胶质细胞驱动的MSN活性变化的分子机制，Nagai等人。通过对纹状体星形胶质细胞RNA转录分子水平的分析，发现在GiPCR激活的星形胶质细胞中，一种叫做凝血酶敏感素1的分子的表达明显上调。 

凝血酶反应素1在大脑发育过程中促进新突触的形成。Nagai等人结果发现，在成年小鼠纹状体中，星形胶质细胞能劫持相同的分子机制，促进MSN突触的生长，从而增加MSN的放电。关键的是，阻断凝血酶敏感素1的信号-使用一种神经血栓反应素1受体的分子抑制剂-可以阻止CNO引起的MSN突触生长和MSN放电的增加，以及CNO引起的行为亢进。这些结果表明，成年小鼠纹状体星形胶质细胞的过度激活可重新激活凝血酶反应素1促进突触生长的发育机制，从而导致纹状体异常活动和行为多动。 

Nagai和他的同事展示了特定脑区星形胶质细胞的急性特异性激活是如何导致ADHD样行为的。它们揭示了神经元和星形胶质细胞之间的双向相互作用，两种细胞类型通过这种相互作用来增强彼此的活动。事实上，这似乎是一种类似于正反馈的机制，这可能解释了为什么星形细胞GiPCRs的激活能在2小时内如此迅速地诱发行为异常。这项工作很好地增加了越来越多的研究机构，这些研究表明星形胶质细胞在大脑功能和精神紊乱中的重要性。