Cell | 注意力不集中、学习成绩不好的罪魁祸首可能是星形胶质细胞

来源：BioArt

注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童期常见的一类心理障碍，表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中和注意时间短暂、活动过度和冲动,目前病因和发病机制不清，认为是多种因素相互作用所致，缺乏有效的治疗方法【1】。纹状体是基底节最大的核，参与运动、重复行为、强迫、习惯等行为【2】，也参与ADHD。星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，大约为大脑所有细胞的40%。纹状体中存在大量星形胶质细胞，是研究星形胶质细胞生理功能的重要脑区。

2019年4月25日，美国加利福尼亚大学生理学系教授Baljit S. Khakh课题组利用多种研究手段发现星形胶质细胞在ADHD发病过程中新的作用,文章以长文形式Hyperactivity with Disrupted Attention by Activation of an Astrocyte Synaptogenic Cue发表在Cell杂志上【3】，揭示了血小板反应蛋白TSP1可能是治疗ADHD的可能靶点。

研究人员Jun Nagai博士利用电生理技术发现纹状体MSN神经元去极化后可激活星形胶质细胞（钙离子信号增强）。在纹状体中，90%以上的神经元为中型棘突神经元(medium spiny neurons, MSN)，90%以上MSN都为GABA（γ-氨基丁酸）能抑制性神经元。因此Jun Nagai推测GABA可能参与其中。在敲除纹状体中星形胶质细胞上的γ-氨基丁酸B型受体1(GB1R)后，即便纹状体MSN神经元去极化也不能激活星形胶质细胞。这就表明MSN神经元通过GABA激活星形胶质细胞。

Ca2+信号是星形胶质细胞兴奋性的主要形式。GB1R可与星形胶质细胞Gi 蛋白结合后激活磷脂酶C引起钙离子水平升高【4】（G蛋白是一类能与鸟嘌呤核苷酸 结合，具有GTP 水解酶活性的信号传导蛋白，Gi 蛋白属于其中一种）。利用化学遗传学技术特定激活纹状体星形胶质细胞上Gi 蛋白信号后小鼠在旷场实验中的运动距离明显增加（图1），此外在新物体识别实验中也表现出与新物体接触的时间降低。这些行为表现类似于人类ADHD症状。简单的说，激活纹状体中星形胶质细胞上的Gi蛋白信号通路后可引起小鼠出现注意缺陷多动障碍样症状。

图1 特定激活星形胶质细胞Gi蛋白后可引起注意缺陷多动障碍样症状

通过转录组学发现急性激活Gi蛋白信号通路后星形胶质细胞上基因Thbs1表达增加最明显（基因Thbs1编码血小板反应蛋白TSP1），进一步研究这种急性激活可增强神经元的兴奋性传递功能，促进MSN放电。令人意外的是，给与TSP1受体拮抗剂Gabapentin，激活星形胶质细胞上Gi蛋白信号通路后并不诱导出ADHD样症状。

总的来说，本文发现特异性激活纹状体中星形胶质细胞上的Gi蛋白信号通路后促进兴奋性突触形成，增强兴奋性突触传递功能，促进MSN的放电，最终引起ADHD样症状（图3）。

图3 星形胶质细胞引起意缺陷多动障碍的机制图