【药理】《英国药理学杂志》报道抗脑胶质瘤的新靶点

来源：X一MOL资讯

脑胶质瘤（Glioblastoma）是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，成年人的年发病率约为2.2-3.7/10万人口，目前主要采用手术、放疗、化疗和免疫治疗等手段，疗效很不理想。根据Nature Reviews Neurology 杂志2016年的一篇报道，晚期胶质瘤患者接受放、化疗之后的中位生存期仅有15个月左右，因此亟待寻找新的治疗策略和干预靶点。

近日，上海交通大学医学院药理学系的宋明柯副研究员发现，脑胶质瘤细胞上的钠钙交换体（the Na+/Ca2+  exchanger, NCX）有潜力成为新的治疗靶点，相关研究成果4月29日在线发表于著名国际药理学期刊British Journal of Pharmacology（《英国药理学杂志》），为脑胶质瘤的治疗开辟了新途径。

NCX是存在于细胞膜上的双向离子转运体，它在前向型（forward mode）模式下把细胞内钙离子运出细胞，是对冲细胞内钙超载的主要机制；在反向型（reverse mode）模式下把细胞外的钙离子转入细胞内，是缺血缺氧等条件下造成细胞内钙超载的重要途径（图1）。过去的二十多年里，研究者们相继开发了一系列NCX阻滞药物，其中SEA0400、SN-6和YM-244769选择性地抑制NCX的反向模式，对NCX的前向模式没有抑制作用；而Bepridil和CB-DMB主要阻滞NCX的前向模式。

图1. 钠钙交换体（NCX）跨膜转运钙离子和调控细胞内钙稳态。图片来源：论文作者

NCX的阻滞药物常被用来研究缺血性脑损伤和心肌细胞损伤，目前还没有人把它们应用到脑胶质瘤的治疗研究。课题思路的设计者宋明柯根据以往NCX在缺血性细胞死亡中的研究结论，大胆提出通过阻滞胶质瘤细胞上的NCX、造成细胞内钙增加和杀死肿瘤细胞的设想。本研究发现用药物选择性阻滞NCX的反向模式时，不影响脑胶质瘤细胞的生长；用Bepridil和CB-DMB阻滞NCX的前向模式，均能增加细胞内钙水平和有效杀灭胶质瘤细胞，它们的抗肿瘤作用由细胞内钙离子介导，很好地验证了上述设想。Bepridil还能透过血脑屏障入脑，小动物活体成像实验证明口服Bepridil对脑内种植的胶质瘤也有显著抑制作用（图2）。更重要的是，Bepridil在杀死肿瘤细胞的同时，不影响正常神经胶质细胞的生长，原因是NCX在胶质细胞上的表达水平高于所检视的脑胶质瘤细胞，不容易被药物阻断。

图2. 小动物活体成像实验观察Bepridil对裸鼠脑内种植胶质瘤的抑制作用。图片来源：Brit. J. Pharmacol.

宋明柯说：“本研究发现了一种全新的抗脑胶质瘤机制——通过阻断NCX的前向模式迅速造成肿瘤细胞坏死，这与以往化疗药物的缓慢抗瘤作用不同，NCX有潜力成为一种全新的脑胶质瘤治疗靶点。Bepridil即‘苄普地尔’，曾经被美国FDA批准用于治疗心绞痛和心律失常，可以作为这一治疗策略的先导药物。”