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原标题:Genome Research:吕万革团队揭示调控神经胶质瘤化疗药物敏感性的新机制
神经胶质瘤病例中超半数为恶性程度最高的胶质母细胞瘤（glioblastoma）。而胶质母细胞瘤现有临床治疗手段较为有限且效果不甚理想，患者的平均生存期仅约为14-17个月。化疗药物替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是目前临床治疗神经胶质瘤的常用药物，其具有相对较好的生物利用度和临床疗效，然而神经胶质瘤的TMZ抗药性一直是制约TMZ充分发挥作用的重要难题。明确神经胶质瘤细胞对于TMZ的抗药机制和提高神经胶质瘤细胞的TMZ敏感性对于改善神经胶质瘤的临床治疗效果具有重要意义。2020年2月21日，Genome Research杂志发表南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室吕万革教授课题组题为A HOTAIR regulatory element modulates glioma cell sensitivity to temozolomide through long-range regulation of multiple target genes的研究成果，通过研究发现一个位于HOTAIR基因区域的调控元件通过染色质三维结构远程调控靶基因从而调控神经胶质瘤细胞对TMZ的敏感性，揭示了调控神经胶质瘤对TMZ敏感性的新机制。
该研究首先基于临床神经胶质瘤样本以及神经胶质瘤干细胞的的ChIP数据发现一个位于HOTAIR基因区域的调控元件既可以结合作为增强子/活跃转录起始区标记的H3K4me1、H3K4me3，也可以结合作为抑制性调控区域标记的H3K27me3，提示该调控元件可能在神经胶质瘤细胞中具有较为复杂的调控网络。
接下来研究者利用CRISPR-Cas9技术敲除了神经胶质瘤细胞中的这一调控元件，发现敲除元件的神经胶质瘤细胞系对TMZ的敏感性显著升高，证明该调控元件参与调控神经胶质瘤细胞的TMZ敏感性。
之后，研究者利用Capture Hi-C技术探究该调控元件的调控网络，并通过比较调控元件敲除前后的RNA-seq数据、结合神经胶质瘤患者的临床生存分析，锁定该调控元件可能通过调控CALCOCO1或ZC3H10从而调控神经胶质瘤细胞的药物敏感性。CALCOCO1和ZC3H10在该调控元件被敲除后出现了显著的上调，同时在Capture Hi-C结果中显示了与该调控元件的相互作用，证明该调控元件可以抑制CALCOCO1和ZC3H10的表达。另外值得注意的是CALCOCO1和ZC3H10距离该调控元件分别约0.25Mb和2.2Mb，该调控元件是通过染色质三维结构对两个靶基因进行远程调控。研究者也通过独立3C实验进一步证明了这一假设。
在调控元件敲除细胞系中对CALCOCO1和ZC3H10的共同过表达可以显著逆转由于调控元件敲除造成的神经胶质瘤细胞对TMZ敏感性的升高，同时研究者也发现对CALCOCO1和ZC3H10的单独过表达并不足以改变调控元件敲除的神经胶质瘤细胞对TMZ的敏感性，提示该调控元件可能通过对多个基因的网络调控影响神经胶质瘤的药物敏感性。
综上，本研究发现一个位于HOTAIR基因区域的调控元件通过染色质三维结构远程调控两个靶基因CALCOCO1和ZC3H10的表达，从而调控神经胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。该研究揭示了调控神经胶质瘤药物敏感性的新机制，为改善神经胶质瘤临床治疗提供了新的思路。
本论文的共同第一作者是南开大学生命科学学院讲师张雷博士以及博士研究生何安顺， 通讯作者是吕万革教授和张雷博士。染色质三维结构在肿瘤发生发展过程中的作用是吕万革教授团队的重要研究方向之一，2019年7月吕万革教授团队也曾在Science Advances杂志在线发表了题为The prostate cancer risk variant rs55958994 regulates multiple gene expression through extreme long-range chromatin interaction to control tumor progression的研究成果。
揭示了一个位于增强子区的前列腺癌风险性相关的SNP rs55958994 可以通过远距离的染色质相互作用，影响多个位于相同和不同染色体上的基因表达，从而影响前列腺癌的恶性进程。吕万革教授团队的研究表明基因调控原件可以通过染色质高级结构远距离调控与其位于同一染色体和不同染色体的基因的表达从而影响肿瘤的恶性进程和药物敏感性。
原文链接：https://genome.cshlp.org/content/early/2020/01/17/gr.251058.119来源：BioGossip BioArt
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