细胞内吞-自噬网络限制肠道干细胞增殖！EGFR依赖性肿瘤疾病诊疗新突破！

来源：医世象

肠上皮细胞在遗传和表观遗传水平上的变化会导致一些常见的疾病，如结直肠癌（CRC）和炎性肠病（IBD）等。肠道组织由单层的上皮细胞所覆盖，其每隔3-5天都会更新。肠道干细胞（intestines stem cells，ISCs）是一群结构和功能未特化的原始细胞，其位于肠道隐窝，具有长期自我更新潜能和产生至少一种终末分化细胞的能力。

在正常的稳态和压力条件下，ISC分裂受到许多信号通路的调节，这些信号通路是维持细胞生长和损耗之间平衡的关键因素。自噬是一种溶酶体降解途径，其利用溶酶体降解受损的细胞器、未折叠蛋白、甚至是细胞内病原体，从而维持细胞内物质的再循环和调节内环境的稳态，在生理平衡和很多疾病中发挥重要作用。

然而，自噬在肠道干细胞（ISCs）中发挥何种作用尚不清楚。果蝇只有天然免疫系统，因此，果蝇肠道已成为研究天然免疫的重要模型，可以为揭示人类肠道相关疾病的发生机制提供重要理论依据。

Genetics, Vol. 210, 357–396 October 2018 

在一项最新的研究中，来自美国布罗德研究所等研究机构的研究人员利用人SNXs在果蝇中的直系同源物SH3PX1研究发现，细胞内吞-自噬网络中的多个基因参与调控肠干细胞增殖，从而影响肠稳态和寿命。

该结果证明，破坏细胞内吞和自噬过程可能是激活RAS-ERK、导致GFR依赖型癌症产生的新机制。该研究于近日发表在Developmental Cell上。

Sorting nexins蛋白家族是一类进化上保守的，能与磷酸肌醇结合的大型蛋白家族，这类蛋白的主要功能是通过细胞内膜转运系统来分选货物蛋白，所有SNXs的N端都含有能与磷酸肌醇相结合的PX结构域。

人类基因组编码33种已知的SNX，根据其结构域的不同分为不同的亚家族：PX-only, PX-BAR, SH3-PX-BAR, PX-FERM。人SNXs中的SNX9,18和33在果蝇中的直系同源物被称为SH3PX1，在脂肪体中自噬体形成中是必需的。

过去的十年的研究表明，自噬与多种病理生理过程有关，包括代谢和神经退行性疾病，心血管疾病和癌症。然而，虽然有研究表明，自噬会影响干细胞的维持和分化，但其确切的机制尚不清楚。

一些研究表明，肠上皮细胞（iECs）需要自噬基因用于ISC维持和CRC形成，可能是通过细胞非自主机制。然而，到目前为止，自噬和内体运输在ISCs中的作用方面的研究中，尚未使用ISC靶向缺失来进行特异性研究。此外，SNX介导的内体运输对ISC功能的影响仍然未知。

本研究中，研究人员筛选了整个果蝇SNX家族发现SH3PX1对于抑制ISC增殖和保持肠上皮稳态至关重要。

SH3PX1可通过特定的细胞内吞-自噬网络来限制肠干细胞（ISC）分裂增殖，显著影响肠稳态和宿主寿命，该网络包括Dynamin，Rab5，Rab7，Atg1，5,6,7,8a，9,12,16和Syx17。阻断该网络会使表皮生长因子保持稳定并循环至细胞膜，激活胞外调节蛋白激酶（ERK）、钙信号和内质网压力，促进ISC增值。

另外，研究人员发现，ISC过增殖导致上皮压力和基因表达变化，进一步促进ISC增生；人细胞中，阻断细胞自噬同样增加ERK活性；高微卫星不稳定性和KRAS野生型结直肠癌等癌症中，许多细胞内吞-自噬相关基因发生突变。

在癌症中，自噬一直被视为“双刃剑”，因为它可能是抑制肿瘤或致癌的，主要取决于癌症的类型和阶段。

本文在果蝇肠道的研究证明内吞-自噬网络中的多个基因参与调控肠干细胞增殖，破坏细胞内吞和自噬过程可能是激活RAS-ERK、导致GFR依赖型癌症产生的新机制。内吞- 自噬网络限制肠道干细胞过度增殖可能为结直肠癌（CRC）和其他EGFR依赖性肿瘤疾病提供新的诊断和治疗策略。

参考资料

An SH3PX1-Dependent Endocytosis-Autophagy Network Restrains Intestinal Stem Cell Proliferation by Counteracting EGFR-ERK Signaling

DOI: 10.1016/j.devcel.2019.03.029