细胞内吞-自噬网络限制肠道干细胞增殖!EGFR依赖性肿瘤疾病诊疗新突破!

医世象  |   2019-05-17 06:00

来源:医世象

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肠上皮细胞在遗传和表观遗传水平上的变化会导致一些常见的疾病,如结直肠癌(CRC)和炎性肠病(IBD)等。肠道组织由单层的上皮细胞所覆盖,其每隔3-5天都会更新。肠道干细胞(intestines stem cells,ISCs)是一群结构和功能未特化的原始细胞,其位于肠道隐窝,具有长期自我更新潜能和产生至少一种终末分化细胞的能力。

在正常的稳态和压力条件下,ISC分裂受到许多信号通路的调节,这些信号通路是维持细胞生长和损耗之间平衡的关键因素。自噬是一种溶酶体降解途径,其利用溶酶体降解受损的细胞器、未折叠蛋白、甚至是细胞内病原体,从而维持细胞内物质的再循环和调节内环境的稳态,在生理平衡和很多疾病中发挥重要作用。

然而,自噬在肠道干细胞(ISCs)中发挥何种作用尚不清楚。果蝇只有天然免疫系统,因此,果蝇肠道已成为研究天然免疫的重要模型,可以为揭示人类肠道相关疾病的发生机制提供重要理论依据。

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Genetics, Vol. 210, 357–396 October 2018 

 

在一项最新的研究中,来自美国布罗德研究所等研究机构的研究人员利用人SNXs在果蝇中的直系同源物SH3PX1研究发现,细胞内吞-自噬网络中的多个基因参与调控肠干细胞增殖,从而影响肠稳态和寿命。

该结果证明,破坏细胞内吞和自噬过程可能是激活RAS-ERK、导致GFR依赖型癌症产生的新机制。该研究于近日发表在Developmental Cell上。

 

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Sorting nexins蛋白家族是一类进化上保守的,能与磷酸肌醇结合的大型蛋白家族,这类蛋白的主要功能是通过细胞内膜转运系统来分选货物蛋白,所有SNXs的N端都含有能与磷酸肌醇相结合的PX结构域。

人类基因组编码33种已知的SNX,根据其结构域的不同分为不同的亚家族:PX-only, PX-BAR, SH3-PX-BAR, PX-FERM。人SNXs中的SNX9,18和33在果蝇中的直系同源物被称为SH3PX1,在脂肪体中自噬体形成中是必需的。

过去的十年的研究表明,自噬与多种病理生理过程有关,包括代谢和神经退行性疾病,心血管疾病和癌症。然而,虽然有研究表明,自噬会影响干细胞的维持和分化,但其确切的机制尚不清楚。

一些研究表明,肠上皮细胞(iECs)需要自噬基因用于ISC维持和CRC形成,可能是通过细胞非自主机制。然而,到目前为止,自噬和内体运输在ISCs中的作用方面的研究中,尚未使用ISC靶向缺失来进行特异性研究。此外,SNX介导的内体运输对ISC功能的影响仍然未知。

 

本研究中,研究人员筛选了整个果蝇SNX家族发现SH3PX1对于抑制ISC增殖和保持肠上皮稳态至关重要。

SH3PX1可通过特定的细胞内吞-自噬网络来限制肠干细胞(ISC)分裂增殖,显著影响肠稳态和宿主寿命,该网络包括Dynamin,Rab5,Rab7,Atg1,5,6,7,8a,9,12,16和Syx17。阻断该网络会使表皮生长因子保持稳定并循环至细胞膜,激活胞外调节蛋白激酶(ERK)、钙信号和内质网压力,促进ISC增值。

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另外,研究人员发现,ISC过增殖导致上皮压力和基因表达变化,进一步促进ISC增生;人细胞中,阻断细胞自噬同样增加ERK活性;高微卫星不稳定性和KRAS野生型结直肠癌等癌症中,许多细胞内吞-自噬相关基因发生突变。

  

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在癌症中,自噬一直被视为“双刃剑”,因为它可能是抑制肿瘤或致癌的,主要取决于癌症的类型和阶段。

本文在果蝇肠道的研究证明内吞-自噬网络中的多个基因参与调控肠干细胞增殖,破坏细胞内吞和自噬过程可能是激活RAS-ERK、导致GFR依赖型癌症产生的新机制。内吞- 自噬网络限制肠道干细胞过度增殖可能为结直肠癌(CRC)和其他EGFR依赖性肿瘤疾病提供新的诊断和治疗策略。

 

参考资料

An SH3PX1-Dependent Endocytosis-Autophagy Network Restrains Intestinal Stem Cell Proliferation by Counteracting EGFR-ERK Signaling

DOI: 10.1016/j.devcel.2019.03.029 



来源:medhealife 医世象

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