肠道微生物的遗传变异与人类疾病相关

来源：生物学霸

原题目：Nature & Science 同时报道 | 肠道微生物的遗传变异与人类疾病相关

有一种被称为「拷贝数变异」（copy number variation; CNV）的现象，指的是一个物种的不同成员的特定基因被删除或复制。这种现象在整个生物界都很常见，因此对大多数生物都没啥影响。

但是对于细菌来说就不一样了，尤其是那些人体中的细菌【1】。因为，即使是少量的细菌基因也可能产生毒性或者抗生素耐药性，对宿主的健康产生严重影响。

最近，研究人员发现，人体内肠道微生物的 CNVs 可能与人类的多种疾病有关。为此，他们设计了一种「基于迭代覆盖的读取分配」（ICRA） 算法，即利用微生物群落中细菌相对丰度、基因组测序覆盖范围以及测序和比对质量等信息，将模糊的读取分配解析到不同细菌之间相似的区域。

算法的目标是检测不同长度的片段是否包含多个基因，以及这些片段是否包含某些细菌中被删除的基因，或者基因拷贝数有差异的基因。由于这些基因并非特定，为了与 CNVs 区别开来，研究人员把上述差异成为「结构变异」（structure variation; SV）【2】。

利用这套体系，研究人员首先考察了 SV 在人体肠道微生物的普遍性。结果在 887 个人类肠道微生物组样本中检测出 56 个种（包括 6 个细菌门和 1 个古细菌门）的 7479 个 SVs。其中有 423 个可变 SVs 和 5056 个缺失 SVs，平均每个 SV 有 1.4-18.6 个千碱基对 （kbp）。也就是说，SVs 在人体肠道微生物种群中是极为普遍和常见的。

那么这些 SVs 在不同个体和人群中有没有差别呢？

于是他们又比较了不同人群，包括父母兄弟姐妹，亲戚或者男女朋友等个体之间的 SVs 的差别。他们发现不同人群中的 SVs 差异虽然有，但是并不大。而且，生活在一起的个体，比如父母兄弟姐妹、男女朋友，之间的 SVs 之间的差异比两个随机个体之间的差异小很多。如果个体之间有亲缘关系，但是没有生活在一起，那么 SVs 也有些不同，但是这个差别也比两个随机个体之间的差别要小。这个结果说明，SVs 在群体中相对稳定，而且受到生活环境和生活习惯的影响。

不同呢人群和个体中 SVs 的差异性比具有相同生活习惯的人 SVs 相似性较高

那这些 SVs 的丰度跟哪些因素有关，又跟疾病有什么关系呢？

通过研究，他们发现 SVs 的产生跟细菌的生长速度有关。因此，在一个健康的个体体内，SVs 非常稳定，而且具有独特的遗传特性。

为了探索微生物群 SVs 与人类健康的潜在相关性，研究人员将 SVs 的丰富程度与健康指标和疾病风险因素联系起来。这些疾病风险因素包括平均动脉血压 （MAP），总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇，腰围，重量，体重指数 （BMI），血糖中值超过一周，糖化血红蛋白百分比 （HbA1c%） 和年龄。

他们发现在若干情况下，携带 SVs 的微生物的相对丰度与某些危险因素相关，但是相关程度并不相同。例如，他们发现 A. hadrus（一种肠道菌）中有五个 SVs 与 低 BMI，体重，腰围和水平较高高密度脂蛋白胆固醇 （HDL）相关。但是有的是正相关有的是负相关。例如，这 5 个 SVs 与体重，腰围，平均血糖水平和 BMI 呈负相关，但是与 HDL 呈正相关。

SVs 和许多疾病相关因素相关，不同疾病相关性并不一致，有的是正相关有的是负相关

不同的相关性可能与不同菌或者疾病症候不同有关。比如，E. rectale 中 11-kbp 缺失 SVs 的存在与较高的 HbA1c% 相关。在饮食诱导餐后高葡萄糖反应后，微生物含量会增加，相应的 11-kbp SVs 的丰度也会增加。

R. torques 中的 6-kbp 变量 SV 与中位血糖水平呈负相关，缺失的基因可能编码噬菌体相关蛋白的基因【3】，表明该这类 SV 可能来源于一种原噬菌体。

A. hadrus 中 4-kbp 缺失 SV 与 BMI 和体重呈负相关。该 SV 包含编码酶 ADC 合成酶的基因以及多个 β 和其他糖苷酶，这些酶都有助于叶酸的生物合成，表明宿主的饮食中偏爱富含纤维食物。

另外一个 A. hadrus SV，它包含的基因假设能够使糖醇运输和代谢到丁酸盐，这与较低的代谢风险密切相关。SCFAs，已被证明能滋养宿主肠道细胞，并减轻炎症疾病。在小鼠中，SCFAs 被证明可以改善胰岛素敏感性和增加能量消耗【4】。

SVs 相关基因参与到许多重要的寄主和宿主的生物代谢途径，很多基因都编码与代谢相关的酶

总之，作为该领域的重要发现之一。这篇文章的研究人员系统地检测了跨元基因组样本的 SVs，并表明它们在人类微生物组中丰富很高，并在不同的群体中有很高的稳定性。另外，SVs 相关的基因一般具有独特的功能，并与细菌的生长速度有关，表明其在细菌适应方面具有潜在的应用价值。

最重要的是 SVs 与多种宿主疾病风险因素有关，为有关宿主与微生物群落相互作用的新假说提供了一些信息。这项研究也为微生物群落的研究提供了一个新的方向，使人们能从多角度理解宿主与微生物之间的相互作用。（封面来源：站酷海洛 Plus）

参考文献

1. McCarroll, S. A. & Altshuler, D. M. Copy-number variation and association studies of human disease. Nat. Genet. 39, S37–S42 (2007).

2. David Zeevi. et al. Structural variation in the gut microbiome associates with host health. Nature. (2019)

3. Zeevi, D. et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell 163, 1079–1094 (2015).

4. Gao, Z. et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 58, 1509–1517 (2009).