Science：揭示癌症患者为何对抗PD-1免疫检查点阻断疗法作出不同反应

来源：生物谷

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现癌症患者对抗PD-1免疫检查点阻断疗法作出不同反应的一些原因。相关研究结果发表在2019年5月3日的Science期刊上，论文标题为“Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti–PD-1 immunotherapy response”。在这篇论文中，他们描述了他们使用小鼠模型进行免疫治疗的研究以及他们取得的发现。

图片来自CC0 Public Domain。 

去年，美国食品药品管理局（FDA）批准使用抗PD-1免疫检查点阻断疗法来治疗某些癌症患者。不幸的是，这种疗法在治疗癌症方面并不像预期的那样有效。在这项新的研究中，这些研究人员试图了解其中的原因。抗PD-1免疫检查点阻断疗法是一种旨在协助免疫系统识别和杀死肿瘤的疗法。这个想法是让免疫系统识别和对抗表现出高微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）的肿瘤 ---这类肿瘤有数百甚至数千个突变，从而导致肿瘤全身转移。然而，使用这种新疗法的肿瘤学家报道的结果好坏参半。一些患者已看到了良好的治疗结果，而其他患者几乎没有受益。为了更好地理解为何这种疗法在某些患者中有疗效但在其他患者中没有疗效，这些研究人员使用具有微卫星不稳定性的小鼠肿瘤模型来比较它们对抗PD反应的不稳定程度和影响程度。这些研究人员报道，他们发现MSI的全基因组强度和所产生的突变负荷在错配修复缺陷肿瘤的进化中发挥了重要作用，并且基于此，也在它们对PD-1免疫疗法作出的反应中起着重要作用。他们认为这就是为何这种新疗法无法按照预期在某些患者中起作用的原因。他们说，由于患者突变负荷与微卫星不稳定水平之间的差异，这种新疗法的治疗结果参差不齐。他们还发现小片段插入和缺失突变所占比例方面的差异发挥了作用。这些研究结果表明，不同的患者需要不同的抗PD-1免疫检查点阻断疗法来有效治疗符合条件的患者的癌症。这些研究人员指出在未来，可能能够通过首先测试突变负荷和微卫星不稳定水平来定制这类疗法。

原始出处：Rajarsi Mandal et al. Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti–PD-1 immunotherapy response, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aau0447.