Nature：揭示NNMT是癌症相关成纤维细胞的主代谢调节蛋白

来源：生物谷

高分级浆液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）是一种主要起源于输卵管或卵巢并在整个腹腔内扩散的肿瘤类型。HGSC是最常见的卵巢癌形式，也是最致命的。当这种疾病已发生扩散时，大多数患者在确诊时已处于晚期。这种疾病的五年生存率约为50％。在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学等研究结构的研究人员通过对肿瘤及其周围组织---特别是周围组织中的称为成纤维细胞的正常细胞---的系统性调查，揭示出一种新的治疗靶标可能潜在地阻止与HGSC相关的快速传播和预后。相关研究结果于2019年5月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”。

图片来自Nephron /Wikipedia. CC BY-SA 3.0。

论文通讯作者、芝加哥大学的Ernst Lengyel说，“在此之前，科学家一直专注于肿瘤本身。每个人都这样。”但是鉴于这种方法缺乏进展以及肿瘤被不同的肿瘤支持细胞类型（基质）包围着，“我们认为减少对癌症的关注，更多地关注基质（stroma）可能会更好，其中基质是包围着癌症并让它生长的支持组织”。在这项新的研究中，这些研究人员发现基质对癌细胞有重要影响。Lengyel说，“在这种情况下，它让它们变得更为恶性、更具侵略性和更具浸润性。基质通常比癌症本身更大。”这些研究人员分析了来自少量患者生物样本库材料的正常组织和癌变组织中的5000多种蛋白的表达。他们首次能够在疾病进展中将癌细胞和周围基质中的分子变化区分开来。当他们获得他们的数据时，他们发现与癌细胞相反，转移性基质（metastatic stroma）具有高度保守的蛋白特征。这些转移性变化在所有分析的患者中都观察到。他们如今正在试图了解它们在癌症转移期间的功能性作用，以便发现新的治疗靶点。在这个过程中，他们发现了一种代谢酶，即烟酰胺N-甲基转移酶（nicotinamide N-methyltransferase, NNMT），在转移性癌细胞周围的基质中高度表达。他们发现NNMT在肿瘤基质中引起广泛的基因表达变化，从而将正常的成纤维细胞转化为支持和加快肿瘤生长的癌症相关成纤维细胞。基质NNMT表达促进卵巢癌进展和转移。这与非常差的患者治疗结果有关。这些研究人员如今正在使用高通量筛选来寻找抑制这种酶的新方法。论文共同第一作者、芝加哥大学妇产科研究助理教授Mark Eckert，“一种方法看起来很有希望。我们有几个候选抑制剂的骨架。我们知道我们的靶标，我们知道结构，我们治疗如何应用它，我们有方向感。我们开始了解解正常的成纤维细胞如何被这种代谢酶转化为与癌症相关的成纤维细胞。”他们还发现抑制NNMT活性可以减少甚至逆转癌症相关成纤维细胞的许多肿瘤促进作用。他们指出，这表明应当将基质作为新的治疗靶标加以探究。论文共同第一作者、德国马克思普朗克生化研究所和丹麦哥本哈根大学的Fabian Coscia博士补充道，“这种方法可能可用于发现在癌症转移中起着重要作用的其他蛋白和鉴定出疾病发展过程中的早期变化。”原始出处：Mark A. Eckert et al. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer associated fibroblasts, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1173-8 , https://www.nature.com/articles/s41586-019-1173-8.