遗传变异如何影响血细胞表型？两篇Cell告诉你

来源：生物通

近日，两个国际研究团队追踪了影响血细胞性状的遗传因素，这些因素有望为正常的造血过程以及相关的血液疾病提供线索。两项成果都于9月3日发表在《Cell》杂志上。

血细胞在人类健康中起着至关重要的作用，支持着包括免疫、凝结和氧气运输在内的生理过程。这些过程一旦受到干扰，就可能带来贫血、血友病和血液癌症等血液疾病，给全球健康带来沉重负担。尽管人们已经开始了解与血细胞表型相关的遗传位点，但影响造血过程的人类遗传变异图谱仍未完全确定。

近日，两个国际研究团队追踪了影响血细胞性状的遗传因素，这些因素有望为正常的造血过程以及相关的血液疾病提供线索。两项成果都于9月3日发表在《Cell》杂志上。

第一项研究由Wellcome Sanger研究所、剑桥大学的研究人员领导，还有全球101家研究机构参与，是迄今为止最大规模的血细胞性状的全基因组关联研究（GWAS）。

许多血液病都是十分普遍的，比如贫血，可能是因为红细胞太少而导致人体氧气供应不足。这些疾病可能是由于我们体内的DNA出现了一些变异，而某些变异增加了我们患病的风险。通过比较大量个体的DNA序列，我们可以研究遗传变异如何转化为性状。

研究人员首先借助英国生物样本库（UK Biobank）的力量，对40万名欧洲血统的个体开展全基因组分析，覆盖29种血细胞表型。同时，他们还从血细胞联盟（BCX）那里获得了15万名欧洲血统参与者的数据，以研究15种表型的遗传关联。

利用连锁不平衡聚类方法，他们发现了7,122个与29种血细胞表型相关的基因组位点，其中5,106个遗传变异是之前并未与这些表型相关联的。他们深入研究了这些贡献者的遗传结构，并揭示了这些特征背后的单基因和多基因变异组合。

研究小组的数据显示，除了影响血液性状的单基因，多基因变异组成的网络似乎也能介导和调节这些血液性状，影响单基因疾病的外显率、血细胞相关疾病的表现程度等。

此外，他们还评估了根据多基因评分来预测血细胞性状的潜力，多基因评分是根据DNA的整体差异来预测某个人的患病风险。他们发现，多基因评分可以预测某个人患复杂疾病（包括血液疾病）的倾向性。

文章的共同第一作者、Wellcome Sanger研究所和剑桥大学的人类遗传学研究人员Dragana Vuckovic博士表示：“通过某个人的多基因评分，我们可以了解他是否容易患上血液病。例如，一个人在遗传上更倾向于产生少量的血红蛋白，那么他们更容易发生贫血。”

除了DNA中的变异，哮喘和血友病等复杂疾病也与环境因素及其他因素相关。该研究中开展的分析将这些因素也考虑进去，改善了多基因评分的性能，增加了其作为预测个人风险的工具的潜力。

资深作者、Wellcome Sanger研究所和剑桥大学的Nicole Soranzo教授表示：“这项研究表明，在进一步的研究后，多基因评分有望在个性化医疗中常规使用。每个人的DNA都包含数百万个变异，这些变异让我们与众不同，也影响我们每个人的正常状态。遗传学可以帮助我们监控偏离基线的情况，而那可能意味着患病风险增加。”

在另一项研究中，来自美国、加拿大、日本和英国的研究人员对五个人群的血细胞特征遗传学进行了更广泛的研究，包括欧洲、东亚、非洲、西班牙/拉丁美洲和南亚人群。这项荟萃分析囊括了近75万名个体的数据，涉及到15种表型，这些表型反映红细胞、白细胞或血小板的特征。

这项跨谱系的分析揭示了5,552个遗传变异与血细胞性状之间的明显关联。这组数据还包含了大约100个非欧洲人群特有的关联，其中落在71个遗传位点的变异之前并没有与血液性状相关联。

例如，对于南亚血统的个体，研究人员发现了白介素7（IL-7）基因中的突变，该突变刺激IL-7的分泌，从而增加了血液中的淋巴细胞水平。他们认为，这种突变有可能会影响南亚血统个体抵抗某些感染的能力。

研究人员还利用欧洲、日本或非裔美国人血统的数十万名个体的生物样本库数据，对三个谱系开展了“全表型组（phenome-wide）”关联研究，并考虑了与各种血细胞特征相对应的多基因评分。

不过，他们也指出，尽管这项研究的规模很大，但绝大多数的参与者是欧洲血统。这必然会给研究带来偏倚。未来，他们希望更多地去研究东非人群或土著人群，以便阐明调节血细胞的新基因。

作者在文中写道：“我们探索了跨种族变异在多个人群中的临床意义和预测价值，并比较了遗传结构以及自然选择对人群之间这些血液表型的影响。总之，我们对血液学性状的研究结果突出了在遗传学研究中采用更全面代表群体的价值。”