遗传变异导致孤独症研究获进展

中科院之声  |   2021-09-14 17:00

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、神经科学国家重点实验室、中科院灵长类神经生物学重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心仇子龙研究组与陈跃军研究组,以及上海交通大学附属上海市精神卫生中心杜亚松研究组合作,在《神经科学通报》上在线发表了研究论文《孤独症患者中发现的CHD7内含子变异影响神经元分化和发育》。该研究对中国孤独症核心家系开展全外显子组测序,发现了一个东亚人群特有的、在中国孤独症家系中富集的、位于CHD7基因内含子的遗传点突变,并发现该点突变通过影响CHD7转录本的可变剪接及调控TBR1基因的表达,导致神经元发育受损。该研究通过一个CHD7遗传性内含子点突变的功能,为常见变异作为孤独症遗传学原因提供了证据支持,揭示了之前未发现的突变机制,为进一步了解孤独症的致病机理及预测孤独症提供了更广阔的思路。

孤独症是一类婴幼儿时期发病的神经发育性疾病,社交沟通障碍和重复刻板行为是孤独症的核心表型。双生子和家系的研究表明,孤独症的遗传力颇大。孤独症的致病基因研究发现了100多个风险基因可以新发有害突变,较多功能明确的基因突变可以单独致病,但影响孤独症的遗传因素,新发和罕见遗传的有害突变只能解释10-20%的孤独症,而遗传且功能较弱的常见变异占孤独症较大比例。不同地域人群SNP有差异。因此,针对更广泛的样本筛选孤独症相关的特异SNP并对其功能展开研究,将为孤独症的致病基因和致病机制研究提供关键证据。

仇子龙研究组与杜亚松研究组合作,收集167个中国孤独症家系,提取外周血基因组进行全外显子组测序,根据流程筛选风险突变,再通过Sanger测序验证突变的存在,筛选到位于CHD7的一个点突变(图A)。为探究该点突变是否产生与CHD7缺失相关的功能缺陷,仇子龙研究组与陈跃军研究组合作,使用CRISPR/Cas9介导同源重组方法,构建出含有CHD7内含子点突变的干细胞。研究将点突变干细胞分化为神经元的过程中,发现CHD7表达降低、神经分化迟滞以及神经元形态缺陷。科研人员对比分化神经元的转录组,发现携带有CHD7内含子变异的分化神经元中,基因TBR1表达水平显著升高,TBR1是重要的ASD风险基因。为了验证点突变神经元的缺陷是否由于TBR1表达水平改变所致,研究在正常细胞中敲减CHD7水平,发现TBR1表达水平上调,这与点突变细胞中的变化一致;研究进一步将分化的点突变神经元中的TBR1表达敲低,发现神经元的形态缺陷被挽救。结果表明,点突变神经元的缺陷确实由TBR1表达水平改变所导致。为了进一步剖析点突变是如何发挥作用,研究分析CHD7的转录本,发现除正常转录本外,还有三种异常形式的转录本出现(图B),并发现异常形式的转录本在神经元中不具有正常转录本的功能。

该研究发现了一个中国孤独症家系中富集的、位于CHD7基因内含子的遗传点突变,验证了其对神经发育的功能及机制,为常见变异作为孤独症遗传学原因提供了证据支持,并为进一步了解孤独症的致病机理及预测孤独症基因奠定了基础。研究工作得到中科院、科技部、国家自然科学基金委员会、上海市的资助。

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A、点突变示意图,B、可变剪接示意图

来源:zkyzswx 中科院之声

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