Nature丨“神药”二甲双胍和血红素联用可望治疗三阴乳腺癌等多种恶性肿瘤

来源：BioArt

乳腺癌可分为腔面A（luminal A）、腔面B、HER-2阳性和三阴性四大亚型，其中三阴性乳腺癌是最难治愈的一种。三阴性乳腺癌（TNBC）是指三个主要治疗靶点：雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体II（HER2）均为阴性，是一种侵袭性很强的乳腺癌类型，常见于年轻女性患者，占乳腺癌患者总数的15%【1】。由于它对激素疗法和HER2靶向疗法无效，标准化疗的缓解率较低、无病生存较短。因此，三阴乳腺癌的精准治疗是一个世界性的难题。

近日，来自美国芝加哥大学的Marsha Rich Rosner团队在Nature上发表了题为Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism的研究报告，发现血红素和二甲双胍联用在三阴乳腺癌的细胞或小鼠模型的治疗具有神奇的效果，为三阴乳腺癌临床治疗方案的确定奠定了坚实的基础。

BACH1（BTB and CNC homology1）是血红素结合的转录因子，在三阴乳腺癌患者中高表达，并且与乳腺癌的转移和预后高度相关。Bach1基因敲除的小鼠依然可以正常发育，说明该基因不是正常发育必需的，干预后产生的副作用可能也很小，因此BACH1很有可能是一个理想的肿瘤治疗靶点。

为了明确BACH1基因在三阴乳腺癌中的功能，研究人员在转移性乳腺癌细胞系BM1和MB436中敲低BACH1基因，发现能量代谢和线粒体内膜基因显著上调。接着，为了回答BACH1是否直接调控线粒体基因，ChIP-seq发现BACH1结合在ETC（electron transport chain）基因富含H3K27me3修饰的启动子区，表明BACH1可以直接抑制线粒体ETC基因的转录。敲低BACH1后乳腺癌细胞系的耗氧量增加、乳酸生成减少，说明细胞的氧化磷酸化水平增加；质谱数据也表明三羧酸循环循环的中间产物和ATP含量显著增加，用13C标记的葡萄糖进一步表明葡萄糖的利用率增加了。BACH1通过抑制线粒体内膜ETC基因的转录来减少三羧酸循环的葡萄糖利用率。

接着，研究人员还发现BACH1也能直接调控PDK（pyruvate dehydrogenase kinase：能使PDH Ser293磷酸化来抑制其活性）基因的表达，敲低BACH1后PDK蛋白量也随着减少，进而增强了PDH（pyruvate dehydrogenase：进入TCA循环的关键酶，能催化丙酮酸成为乙酰辅酶A）的催化活性（图1），从而使三羧酸循环代谢增强。这些数据表明BACH1是糖酵解和有氧呼吸代谢的关键调控者，即三阴乳腺癌的Warburg效应是由于过表达转录因子BACH1后抑制线粒体氧化磷酸化而产生的。

图1  BACH1通过 PDK对 PDH酶活性的调节

有意思的是2007年日本东北大学Kazuhiko Igarashi课题组报道了血红素（临床上用于治疗血红素合成缺陷的卟啉病）能降解小鼠的Bach1转录因子【2】，研究人员发现血红素也能特异降解乳腺癌的BACH1；我们知道线粒体呼吸链复合物I的也是“神药”二甲双胍的作用靶点【3,4】，因此两个老药联用可能对三阴乳腺癌的治疗有良好的效果，研究结果表明确实如此（图2）。

图2 二甲双胍和血红素的作用靶点

通过对TCGA数据库的分析发现BACH1在前列腺癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、卵巢癌和肠癌等肿瘤也高表达，与线粒体电子传递链相关基因的表达呈负相关；由此可见转录因子BACH1对肿瘤代谢特征转换的调控是一种普遍机制，血红素和二甲双胍的联用是一种极有前景的肿瘤治疗方案。

值得一提的是：1）复旦大学附属肿瘤医院邵志敏等团队历时五年联合攻关后绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，并在三阴性乳腺癌分子分型基础上提出精准治疗的“上海策略”（ 详见：Cancer Cell | 复旦大学绘制三阴性乳腺癌多组学精细图谱。2）：新英格兰医学杂志（NEJM）近期公布了 Sacituzumab govitecan（抗体-药物偶联的“智能药物”，抗体部分能够靶向结合相应的受体并被吞入癌细胞，随后在癌细胞内释放药物，起到杀伤作用）的I/II期临床研究表明对于既往多次治疗失败的转移性三阴性乳腺癌患者，该药物仍可获得超过33%的客观缓解。