Cell | 新思路，逆向思维，氧气可能是共济失调综合征的关键决定因子

来源：iNature

弗里德赖希的共济失调（FRDA）是一种破坏性的多系统疾病，由线粒体蛋白质frataxin（FXN）的隐性突变引起。FXN参与Fe-S簇的生物合成，被认为是生存所必需的。在人类疾病中从未观察到FXN的完全丧失，并且在小鼠中是胚胎致死的。不幸的是，这种疾病导致临床患者平均死亡年龄为37.5岁。迄今为止，没有任何治疗方法可以阻止FRDA的进展。

2019年4月25日，霍华德休斯医学研究所Vamsi K. Mootha团队在Cell 在线发表题为“Hypoxia Rescues Frataxin Loss by Restoring Iron Sulfur Cluster Biogenesis”的研究论文，该研究发现，在1％环境O2中生长时，FXN突变的酵母，人类细胞和线虫是完全可以存活。在FRDA的小鼠模型中，呼吸11％O2减弱了共济失调的进展，而呼吸55％O2加速了它。该研究工作将氧气确定为与FXN耗竭相关的发病机制中的关键环境变量，具有重要的机制和治疗意义。

Fe-S簇是古老的辅助因子，对于氧化还原反应，酶催化，蛋白质稳定性和基因表达调控至关重要。估计有60种人类蛋白质与Fe-S簇结合，包括DNA复制和修复，蛋白质翻译和能量代谢中的关键酶。实际上，Fe-S团簇可以在厌氧条件下自发形成铁和无机硫化物，这些条件存在于25亿年前的海洋盆地中，生命可能已经进化。由于Fe-S簇是氧不稳定的，在光合作用出现后，我们星球海洋中氧气的增加为Fe-S催化产生了一个问题。生命形式已经发展出应对增加氧气的各种策略，例如使用蛋白质支架来保护Fe-S簇与氧气，表达氧气清除酶以保持氧气水平低，使用交替的氧稳定辅因子，或产生全新的途径没有Fe-S簇。

缺乏FXN的细胞，在缺氧调节下可以生长

所有生物体都使用酶介导的途径合成Fe-S簇。事实上，所有真核生物都依赖于线粒体定位的铁硫簇（ISC）途径来产生Fe-S簇，随后将其插入线粒体酶或输出到胞质溶胶中。所有的ISC基因都在核基因组中编码;蛋白质产物定位于线粒体，在那里它们介导Fe-S簇组装。

Fe-S簇形成过程

真核ISC生物合成是通过在支架蛋白ISCU上从头合成Fe-S簇开始的。该反应涉及半胱氨酸脱硫酶NFS1，其提供来自半胱氨酸，LYRM4和NDUFAB1（分别为ISD11和ACP）的硫，其有助于NFS1和FXN的稳定性。FXN的确切分子功能尚不清楚，但已被提议为铁伴侣或半胱氨酸与NFS1结合的变构激活剂以及随后硫转移至ISCU。使用这些核心蛋白质与电子源，铁和半胱氨酸一起在体外实现了Fe-S簇生物合成的完全重建。值得注意的是，体外重建通常在厌氧条件下进行。

体外Fe-S合成被FXN和缺氧激活

Fe-S簇生物合成途径传统上被归类为核心必需途径，并且该途径中的亚型等位基因构成了各种人类疾病的基础。最常见的Fe-S生物合成疾病是弗里德赖希氏共济失调（FRDA）。这种破坏性疾病影响了五分之一的人，使其成为最常见的遗传性共济失调。FRDA表现为共济失调，步态障碍，心肌病，视力丧失和糖尿病发病率增加。

在绝大多数情况下，FRDA是由FXN基因的第一个内含子中发现的GAA重复序列的扩增引起的，其与隐性表型相关。这种重复扩增导致表观遗传沉默和异常DNA结构，它们共同导致FXN表达降低，留下约5％-30％的残留蛋白水平。在人类疾病中从未观察到FXN的完全丧失，并且在小鼠中是胚胎致死的。不幸的是，这种疾病导致临床患者平均死亡年龄为37.5岁。迄今为止，没有任何治疗方法可以阻止FRDA的进展。

文章总结

该研究发现，在1％环境O2中生长时，FXN突变的酵母，人类细胞和线虫是完全可以存活。在人类细胞中，缺氧恢复稳态水平的Fe-S簇并使与FRDA相关的ATF4，NRF2和IRP2信号传导事件正常化。细胞研究和体外重建表明，缺氧通过HIF非依赖性机制起作用，这些机制增加生物可利用的铁以及直接激活Fe-S合成。在FRDA的小鼠模型中，呼吸11％O2减弱了共济失调的进展，而呼吸55％O2加速了它。该研究工作将氧气确定为与FXN耗竭相关的发病机制中的关键环境变量，具有重要的机制和治疗意义。