COVID-19对神经系统的影响

来源：逻辑神经科学、CellPress细胞科学

最新在中心上线的发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上，名为"Effects of COVID-19 on the nervous system"的研究论文。研究人员阐述了COVID-19对神经系统造成损害。并对SARS-CoV-2的神经向性和神经疾病的发病机制进行评估。

Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了解读，旨在与广大科研人员深入分享该文以及一些未来的展望。

*以下中文内容仅供参考，请以英文原文为准。

摘要

在这场持续的COVID-19大流行中，神经系统并发症已成为人们发病和死亡的重要原因之一。除了呼吸功能不全之外，许多住院患者还表现出了神经系统症状，包括头痛、嗅觉丧失、意识障碍和致残性脑卒中。从长远来看，COVID-19对神经系统造成损害也在预料之中。在此，我们将对SARS-CoV-2的神经向性和神经疾病的发病机制进行重要评估，因为它们与感染引发的急性和慢性神经系统表现有关。最后，我们将探究未来研究的可能方向和治疗开发的潜在途径。

简介

越来越多的证据表明，2019年冠状病毒病（COVID-19）住院患者经常表现出神经系统症状。这并不令人惊讶，因为长期以来在包括冠状病毒在内的各种呼吸道病毒的感染中，许多神经系统症状也已经得到了描述（Bergmann et al., 2006）。但是，COVID-19的神经系统表现十分常见且具有致残性，因而引起了科学界的广泛关注，且大量的报道聚焦于它们对人群健康的短期和长期影响（Pleasure et al., 2020; Wenner Moyer, 2020） 。来自三级转诊中心的大量相关临床数据正在全球范围内迅速积累，但同时也出现了各种各样相互矛盾的观察结果，这部分反映了现有数据的初步性和不完整性。在此，我们提供了COVID-19中神经系统受累的简要摘要。我们将特别关注其致病性机制、迄今为止报道的急性和迟发性神经系统表现，以及新冠病毒与其他呼吸道病毒相比的神经系统受累情况。最后，我们将尝试提出一些具体的警示和悬而未决的问题，从而帮助人们更充分地理解COVID-19的这一关键方面，并规划出一条旨在减少疾病对神经系统有害影响的道路。

大脑可表达SARS-CoV-2受体和相关蛋白：与SARS-CoV-1相似，SARS-CoV-2利用血管紧张素转化酶2（ACE2）作为主要的受体，需要通过跨膜蛋白酶丝氨酸2 （TMPRSS2）对刺突蛋白进行蛋白水解处理后才能有效进入细胞（Hoffmann et al., 2020）。此前有研究表示在在人脑血管中观察到ACE2蛋白（Hamming et al., 2004），但另有研究表示这一发现归因于ACE2在血管壁的周细胞和平滑肌细胞中表达，但ACE2并不在脑血管内皮中表达（He et al., 2020）。除ACE2外，SARS-CoV-2可能还使用人基础免疫球蛋白（basigin）（BSG; CD147）（Wang等，2020b）和神经纤毛蛋白-1（NRP1）（Cantuti-Castelvetri etal., 2020）作为受体。另外，经证明包括TMPRSS11A/B、组织蛋白酶B和L，以及弗林蛋白酶（FURIN）在内的多种蛋白酶可促进病毒侵入细胞并进行复制（Shang et al., 2020）。我们从人类单核RNA-seq数据库中获得的结果（Hodge et al., 2019; Lake et al., 2018）显示在图1和图S1中。总体而言，研究数据表明人脑中的血管壁细胞可能低水平表达ACE2，但几种脑细胞类型中都存在非典型的SARS-CoV-2受体，这使得它们易受病毒感染。但是，也有证据表明，脑血管系统中存在一种强大的抗病毒防御系统（图1，S1），这与内皮细胞感知循环I型干扰素信号的能力相结合，将限制SARS-CoV-2进入大脑。

▲表1

▲图1

神经系统侵入：SARS-CoV-2与其他冠状病毒（主要是SARS-CoV-1、MERS-CoV和OC43）的神经向性相似，存在中枢神经系统 （CNS）侵入的可能性（Bergmann et al., 2006）。在人类ACE2转基因小鼠的类器官和体内研究表明，SARS-CoV-2可以感染神经元并以ACE2依赖的方式引起神经元死亡（Song et al., 2020）。在源自人类多能干细胞的脑细胞中，多巴胺能神经元特别容易受到SARS-CoV-2感染，但非皮质神经元或小胶质细胞不太容易受到感染（Yang et al., 2020）。对大脑或脑脊液（CSF）中是否存在病毒的临床病理学研究得出了不同结果。一些研究表明，SARS-CoV-2 RNA存在于脑病或脑炎患者死后的大脑或脑脊液中，但水平非常低（Moriguchi et al., 2020; Solomon et al., 2020）。即使有证据表明存在脑脊液炎症，但其他研究仍无法检测到病毒的侵入（Bernard-Valnet et al., 2020; Ye et al., 2020）。鉴于研究数据之间的不一致性和病毒RNA的较低含量，研究人员检测到RNA的存在时已经出现污染的可能性很高（Solomon et al., 2020）。

病毒侵入的潜在途径：探究病毒以哪种方式进入神经系统可能有助于评估其直接侵入和致病的可能性。基于其他冠状病毒，既往研究提出了SARS-CoV-2的几种潜在侵入途径（Bergmann et al., 2006），包括嗅神经途径、血脑屏障、感染的免疫细胞浸润等。总之，SARS-CoV-2可以在体外感染神经元并引起神经元死亡，但来自CSF和尸检研究的数据无法提供直接的中枢神经侵入的一致性证据。尽管如此，我们也不能排除感染对正中隆起和其他室间隔器官的影响，而且这还可能在疾病的全身表现中发挥一定的作用。

全身性因素对大脑的间接影响：COVID-19靶向多个重要器官，导致危及生命的全身性并发症，包括肺损伤和呼吸衰竭、全身性炎症和免疫功能失调、血液高凝状态、全身器官衰竭等。

COVID-19的神经系统表现

COVID-19患者中的神经系统异常已经得到了多项研究的描述。这些表现涉及中枢神经系统和周围神经系统，范围从轻度到致命，并且可能发生在重症或无症状的SARS-CoV-2感染患者中。根据既往研究的描述，大约30％需要住院的COVID-19患者、45％患有严重呼吸系统疾病的患者，以及85％ARDS患者表现出了神经系统异常（Helms et al., 2020a; Mao et al., 2020） 。在轻症COVID-19患者中，神经系统症状大多局限于非特异性的异常，例如全身不适、眩晕、头痛、嗅觉和味觉丧失等（Mao et al., 2020），这些症状往往也能在例如流感等呼吸道病毒感染中观察到（Chow et al., 2019）。虽然有研究报道在轻症COVID-19的患者中出现了严重的神经系统并发症（Oxley et al., 2020），但最严重的并发症发生在危重症患者中，而且与死亡率的升高显著相关（Merkler et al., 2020; Yaghi et al., 2020）。

未来的研究方向及结论

回顾上述研究结果表明，神经系统症状在COVID-19中十分常见，是该病症状学的一个关键方面。需要注意的是，大多数临床数据都是来自病情严重到需要在三级护理中心住院治疗的病例，这些研究所提供的神经系统症状频率和类型可能存在偏差。同样，探索疾病机制的基础科学研究在很大程度上强调了从其他冠状病毒中获得的概念和发现，而关于SARS-CoV-2与大脑及其血管系统相互作用的新数据有限。因此，基于现有文献的结论具有一定的初步性，并需要进一步的审视、验证和确认。以下是一些悬而未决的问题，作者就这些问题进行了简要的讨论，包括：

COVID-19的神经系统表现是否反映出病毒侵入了脑部？

脑部疾病会导致免疫失调吗？

脑部疾病会导致呼吸衰竭和高血压吗？

从长远来看，COVID-19会导致怎样的神经系统损害和神经精神疾病？

实验模型可以有哪些改进？

治疗方面还需考虑哪些问题？

总而言之，COVID-19的神经系统表现不仅会对大脑造成急性影响，而且还可能具有对脑部健康的长期损害，这对我们来说是一项重大的公共卫生挑战。部分延迟发生的临床表现同样十分重要，因为它们很可能会对急性期未表现任何神经系统症状的患者造成影响。因此，我们不仅需要进行旨在阐明SARS-CoV-2对脑部急性损伤的机制的临床和实验室研究，也需要结合对感染引起的有害性延迟神经精神后遗症的研究。这些努力应由临床工作者和基础科学家之间的紧密合作来共同推动，并利用全球范围内积累的大量临床流行病学数据和生物学样本。鉴于COVID-19仍然肆虐于包括美国在内的许多国家/地区，且SARS-CoV-2感染可能演变为季节性疾病，因此我们必须迅速且大规模地采取一致的行动。