非酒精性脂肪肝中肝脏胰岛素抵抗发生的机制

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非酒精性脂肪肝是当代社会中人类健康的重大威胁。例如在中国和美国，约有1/3的成年人患有非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝与肝脏胰岛素抵抗高度相关，而肝脏胰岛素抵抗会导致饭后的高血糖和高胰岛素水平。然而，目前还没有明确的分子机理能够解释非酒精性脂肪肝中肝脏胰岛素抵抗发生的原因。

2020年9月2日，耶鲁大学医学院的Gerald Shulman教授课题组（第一作者为吕堃）在Cell Metabolism杂志上在线发表了题为A Membrane-Bound Diacylglycerol Species Induces PKCε-Mediated Hepatic Insulin Resistance的研究论文，揭示了非酒精性脂肪肝引起肝脏胰岛素抵抗的分子机理。

在众多与非酒精性脂肪肝相关的脂质分子中，甘油二酯长期被认为是引起肝脏胰岛素抵抗的关键分子，然而其在此过程中的重要性以及具体的分子机理一直存在争议。

在本项研究中，Shulman研究团队发明了全新的液相色谱-质谱/质谱以及肝脏组织亚细胞结构分离的方法来检测三种不同的甘油二酯立体异构体（sn-1,2-，sn-2,3-和sn-1,3-甘油二酯）在不同的关键肝脏组织亚细胞结构（内质网，线粒体，细胞膜，脂质滴和细胞溶质）内的含量。研究结果发现，只有细胞膜上的其中一种特定的甘油二酯立体异构体 – sn-1,2-甘油二酯在大鼠和人类肝脏组织中与肝脏胰岛素抵抗高度相关。

接下来，Shulman研究团队关注在PKCε蛋白上来研究sn-1,2-甘油二酯介导肝脏胰岛素抵抗的下游通路。PKCε蛋白可以被sn-1,2-甘油二酯激活并锚定在细胞膜上，并且其活性在人类和动物的肝脏中都被证明与肝脏胰岛素抵抗高度相关。利用肝脏特异性的基因抑制和基因过表达手段，Shulman研究团队发现在大鼠肝脏中短暂抑制PKCε蛋白会有效减轻非酒精性脂肪肝引起的肝脏胰岛素抵抗。与此同时，在健康的大鼠肝脏中过量表达持续激活的PKCε蛋白可以直接诱发肝脏胰岛素抵抗。这些证据证明了肝脏PKCε蛋白在介导肝脏胰岛素抵抗中的必要性和充分性。

本篇论文中，利用与诺和诺德公司抗体研发部门合作研发的全新抗体，Shulman团队进一步发现，PKCε蛋白在胰岛素受体上的直接靶点T1160位点的磷酸化水平与PKCε蛋白的活性以及肝脏胰岛素抵抗水平在大鼠和人类肝脏组织中高度相关。此位点的磷酸化之前被证明可以抑制胰岛素受体被胰岛素的激活。

综合上述研究结果，该项研究证明了细胞膜sn-1,2-甘油二酯 – PKCε蛋白 – 胰岛素受体T1160位点磷酸化通路在非酒精性脂肪肝中介导肝脏胰岛素抵抗的重要性。在非酒精性脂肪肝的情况下，肝脏中积累的细胞膜sn-1,2-甘油二酯激活PKCε蛋白，激活的PKCε蛋白锚定在细胞膜上磷酸化胰岛素受体的T1160位点。该位点被磷酸化后，胰岛素受体的激活被抑制，从而诱发下游胰岛素信号通路的降低，导致肝脏胰岛素抵抗。

该研究为通过改善生活习惯（减少饮食卡路里摄入以及增加运动）以及药物治疗（抑制肝脏脂肪生成以及促进肝脏脂肪代谢）的方式来治疗非酒精性脂肪肝及其引起的肝脏胰岛素抵抗提供了新的理论基础。