迟洪波团队揭示LKB1在树突状细胞的代谢与免疫中发挥重要功能

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树突状细胞（Dendritic Cell,DC）连接了固有免疫和获得性免疫，在介导病原或肿瘤的免疫反应中发挥了巨大的作用。在稳态下，DC只表达很少的成熟标志（markers）和细胞因子【1,2】，其如何被激活也不甚明了。另外，DC可以通过促进调节T细胞（regulatory T cells, Tregs）的分化与增殖参与调节免疫耐受【3】，但是却不清楚如何避免Treg的过度增殖。越来越多的研究表明DC的代谢重编程对于调控T细胞的反应至关重要。Toll样受体可以通过激活PI3K-AKT和TBK1-IKKε信号通路驱动DC的代谢改变【4】，然而这一过程是否有抑制通路也不甚清楚。

LKB1（liver kinase B1）由Stk11基因编码，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。在功能上，LKB1可通过AMPK调控细胞的增殖、存活与代谢。近年来，有研究表明LKB1缺失会导致Treg的功能异常【5】。那么LKB1是否与DC也有关系呢？

近日，美国St. Jude儿童医院的迟洪波团队在Cell Research上发表文章LKB1 orchestrates dendritic cell metabolic quiescence and anti-tumor immunity，揭示了LKB1在树突状细胞代谢重编程以及免疫稳态中发挥了重要的作用。

研究者利用小鼠模型在CD11c细胞中敲除LKB1基因（CD11c-Cre/Stk11fl/fl），发现DC中LKB1信号通路可以限制肿瘤引起的Treg的过度增殖以及Th17细胞的分化。当LKB1缺失时，DC的mTOR信号通路被激活并发生代谢紊乱、DC成熟异常、细胞因子和免疫调节分子生产紊乱。阻断mTOR信号通路后，可以回复LKB1缺失引起的表型。另外，Th17的分化依赖于IL6-STAT3信号通路。

总之，这项研究揭示了LKB1在调节DC代谢与免疫中的重要功能，LKB1可以限制Treg的过度增殖和Th17细胞的分化。同时，DC中的LKB1信号通路可以作为调节肿瘤和免疫相关疾病中Treg和Th17细胞的潜在靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0157-4

制版人：半夏

参考文献

1.Merad, M., Sathe, P., Helft, J., Miller, J. & Mortha, A. The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting. Annu Rev. Immunol. 31, 563–604 (2013).

2. Durai, V. & Murphy, K. M. Functions of murine dendritic cells. Immunity 45, 719–736 (2016).

3. Audiger, C., Rahman, M. J., Yun, T. J., Tarbell, K. V. & Lesage, S. The importance of dendritic cells in maintaining immune tolerance. J. Immunol. 198, 2223–2231 (2017).

4. Krawczyk, C. M. et al. Toll-like receptor-induced changes in glycolytic metabolism regulate dendritic cell activation. Blood 115, 4742–4749 (2010).

5. Yang, K. et al. Homeostatic control of metabolic and functional fitness of Treg cells by LKB1 signalling. Nature 548, 602–606 (2017).