唐海东团队揭示树突状细胞PD-L1抑制免疫活化机制

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近年来，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade）在临床上得到了广泛应用。肿瘤细胞上PD-L1的表达水平被FDA批准作为判断患者是否适用免疫检查点阻断疗法的生物标志物之一【1】。然而，该疗法在接近一半的肿瘤细胞PD-L1阳性患者中并没有效果，而在一部分PD-L1阴性的患者中也有良好的疗效。在肿瘤微环境中，除了肿瘤细胞，PD-L1还广泛表达在多种免疫细胞上，包括树突状细胞、巨噬细胞、髓源抑制性细胞、调节性T细胞等等【3】。最近的研究显示，在某些情况下，免疫细胞上表达的PD-L1有可能发挥了更加重要的作用。然而，PD-L1在这些免疫细胞上的具体功能与作用机制尚不清楚。

2020年9月24日，清华大学药学院唐海东课题组在Nature Communications杂志发表了题为“PD-L1 on dendritic cells attenuates T cell activation and regulates response to immune checkpoint blockade”的研究论文，报道了树突状细胞上PD-L1在抗肿瘤免疫过程中的作用与调控机制。

研究人员首先分析了肿瘤微环境中的不同细胞，发现树突状细胞上表达高水平的PD-L1。利用条件性PD-L1基因敲除小鼠，研究人员发现树突状细胞的PD-L1在抗肿瘤免疫中发挥了重要作用。如果树突状细胞不表达PD-L1，则小鼠肿瘤的生长速度明显变慢；同时，抗原特异性T细胞的数量增加，且树突状细胞介导T细胞活化的能力也有所增强。有意思的是，在树突状细胞缺失PD-L1的小鼠中，尽管肿瘤细胞上依然表达同等水平的PD-L1，但免疫检查点阻断治疗的效果却完全消失了。这些结果说明，在某些情况下，树突状细胞上的PD-L1对于免疫检查点阻断治疗的响应起到了更加重要的作用。

为了进一步探究相关的机制，研究人员检测了两种不同树突状细胞亚群，即cDC1与cDC2上的PD-L1表达情况。结果发现，PD-L1在两个亚群中的调控方式并不相同。cDC1在正常情况下只表达低水平的PD-L1；在肿瘤接种后，该水平被显著上调。相比之下，cDC2有着较高的本底PD-L1表达；并且在肿瘤接种后被进一步提高。PD-L1上调是在抗原递呈的过程中，由IFNγ与T细胞所介导的。这些结果说明，树突状细胞上PD-L1的表达是一个动态调控的过程。

树突状细胞通过抗原递呈作用，可以介导肿瘤特异性T细胞的活化（Activation）与再活化（Re-activation）。而在临床上，关于肿瘤特异性T细胞的来源还存在争议[3]。一些研究显示，肿瘤特异性T细胞主要来自于肿瘤以外的外周循环；而在另一些肿瘤中，肿瘤浸润T细胞的再活化似乎起到了更加主导的作用。研究人员通过在不同时间点阻断T细胞的肿瘤浸润，发现PD-L1阻断疗法对于早期肿瘤的疗效主要依赖于在引流淋巴结（dLN）等组织中新激活的T细胞。而当肿瘤发展至晚期以后，则主要通过再激活肿瘤微环境中的T细胞来发挥抗肿瘤效果。

综上，该研究发现树突状细胞的PD-L1在肿瘤免疫中起到了重要的作用。其表达是一个依赖于IFNγ与T细胞的动态调控过程。在某些情况下，树突状细胞PD-L1在抗肿瘤免疫反应中有可能发挥着比肿瘤细胞更加关键的作用。该研究有助于进一步理解目前临床上广泛使用的肿瘤免疫疗法的作用机制，并为个性化诊疗提供新的思路。

清华大学药学院博士研究生彭琦为本论文的第一作者，唐海东研究员为通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18570-x

参考文献

[1] Garber, K. Predictive biomarkers forcheckpoints, first tests approved. Nat Biotechnol. 33, 1217-1218 (2015)

[2] Nguyen, L.T. & Ohashi, P.S. Clinicalblockade of PD1 and LAG3 – potential mechanisms of action. Nat Rev Immunol. 15,45-56 (2014)

[3] Callahan, M.K. & Wolchok, J.D. Recruit orReboot? How Does Anti-PD-1 Therapy Change Tumor-Infiltrating Lymphocytes?Cancer Cell. 36, 215-217 (2019)