氮杂环卡宾催化醛和氧化还原活性的酯的脱羧烷基化反应

来源：X-MOL（x-mol.com）

氮杂环卡宾（NHC）催化剂可促使反应物发生极性反转，在有机合成领域具有重要的应用。该类催化过程涉及双电子或自由基反应途径。自然界中的酶利用维生素B1的二磷酸酯（ThDP）作为辅酶来催化丙酮酸的脱羧过程（图1A），产生的烯胺称为“Breslow中间体”，可以进行单电子转移与多种电子受体反应。受此启发，Studer等人首次报道了NHC参与的自由基催化反应（图1B）。该反应能够将醛氧化成酯，涉及TEMPO对Breslow中间体进行两次连续的单电子氧化，形成相应的氮杂环阳离子取代的酮。其他研究小组还发展了NHC催化α,β-不饱和醛的自由基官能化。然而，这些偶联体仅限于氧中心自由基或十分特殊的碳自由基。

Fukuzumi等人研究了在强碱存在下衍生自芳香醛和维生素B1辅酶类似物烯醇化形式的Breslow中间体氧化还原和电子转移的性质（图1C）。有趣的是，Breslow中间体的烯醇化形式具有很强的还原能力（E0ox = -0.95 ~ -0.97 V），且电子转移速度快。通过单电子氧化获得的自由基寿命较长。基于这些，日本金泽大学（Kanazawa University）的Kazunori Nagao和Hirohisa Ohmiya教授课题组设想Breslow中间体的烯醇化形式可能会与氧化还原活性的酯偶联，该物种能接受一个电子，然后形成烷基自由基。最近，他们报道了一种NHC参与的氧化还原催化反应，可以实现芳香醛和叔或仲烷基羧酸的氧化还原活性酯的脱羧偶联，从而得到芳基烷基酮产物（图1D）。该方法条件温和，无需过渡金属催化剂参与，还可用于复杂天然产物及药物分子的官能化修饰。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. Breslow中间体的氧化还原及其在脱羧偶联中的应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

酮是有机化学中重要的官能团，迄今为止，人们已经发展了很多合成酮的方法。最近，一些研究小组还通过一步反应直接将醛转化为酮。例如，MacMillan等人通过镍/光氧化还原催化氧化的方式实现了醛的二级和一级烷基化，但该方法不适用于醛的三级烷基化。图1E展示了醛1和氧化还原的酯2之间的催化脱羧烷基化机理。首先，1和NHC反应产生中性Breslow中间体（A），碱（MX）攫氢使A中的烯醇OH去质子化产生高还原性烯醇化形式的Breslow中间体（B），接下来，烯醇化物B和2之间发生单电子转移分别得到酮羰基阴离子自由基（C）和烷基自由基（D）。最后，C和D发生自由基–自由基偶联然后消除NHC得到所需的酮产物（3），并再生NHC催化剂。邻苯二甲酰亚胺部分之所以能够发生单电子转移，关键在于抗衡阳离子（M+）可作为Lewis酸对其活化。

作者对反应条件进行了筛选（图2），苯甲醛（1a）（0.3 mmol）和N-叔丁酰氧基邻苯二甲酰亚胺（2a）（0.2 mmol）作为模板底物，催化量的N-2,6-二异丙基苯基取代的七元环稠合的噻唑鎓盐N1（10 mol%）作为NHC前体，Cs2CO3（20 mol%）作为碱，反应在DMSO中于60 ℃条件下进行，能以99%的产率得到叔丁基苯基酮（3aa），且没有苯偶姻缩合产物4a生成。NHC催化剂的空间位阻和电性都对反应都具有重要的影响。使用环己基或二甲基代替N1中的环庚烷结构则会使产率降低。引入较小的N-取代基（如均三甲苯基）会使产率显著降低。具有三唑鎓、咪唑鎓或噁唑鎓结构的其它NHC则对该反应无效。碱的选择对于该反应也非常关键。如图2所示，Cs2CO3是最合适的碱，其它碱金属碳酸盐会降低产率，使用有机强碱如DBU和TMG则使反应效率讲师，有机弱碱iPr2Net同样会使产率显著降低。

图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有了最佳的反应条件，作者接下来考察了该反应的底物适用范围（图3）。富电子和缺电子官能团对反应的收率没有明显的影响（3ba-fa）。卤素取代基（3ga-ia）不会参与反应，相应的官能团可用于进一步修饰。醚和缩醛均不会受到反应的影响（3ja和3ka），噻吩、呋喃、吡啶或喹啉等杂芳环也可与反应体系兼容（3ma-pa）。脂肪族醛不适用于该反应，可能是由于其衍生的自由基C不稳定。

图3. 底物扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接着，作者又考察了各种叔或仲烷基羧酸衍生的氧化还原活性的酯对反应结果的影响。2,2-二甲基丁酸和2-甲基-2-苯基丙酸与1a都能有效发生偶联（3ab和3ac），叔环己基或环戊基酰基化衍生的底物也可顺利参与反应（3ad和3ae），苄醚也可以与反应体系兼容（3af）。该方法还用于将酰基引入大位阻的复杂多环分子中如金刚烷和螺桨烷（3ag和3ah）。仲烷基羧酸衍生物也可参与反应（3ai），而伯烷基羧酸衍生物反应的产率较低。α-杂原子取代的烷基羧酸衍生的氧化还原活性的酯也能成功地转化为相应的酮（3aj和3ak）。Boc或Cbz保护的L-脯氨酸衍生物也能用可参与偶联，并得到外消旋的酮（3al和3am）。该方法还可用于复杂药物和天然产物分子的酰化，而这些酰化产物很难通过其它方法获得。例如，衍生自苯扎贝特、吉非罗齐和洛索洛芬氧化还原活性的酯可顺利形成相应的酮，其他官能团不受影响（3an、3ao和3ap）。具有甾体结构的甘草次酸与1a反应也能以单一非对映异构体得到酰化产物（3aq）。

图1E中提出的催化循环还可以由以下几个实验进行支持（图4）。在化学计量的N1和Cs2CO3的条件下，1a与香茅酸衍生的氧化还原活性的酯2r反应，得到环状产物3ar，产率14%，直接偶联产物3ar'产率16%，表明反应中产生了碳中心自由基。

图4. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了了解Breslow中间体的性质，作者使用硅基化的噻唑鎓苄醇5进行了化学计量实验。早些时候Scheidt等人证明，硅醚5可通过氟盐消除硅基，得到的6发生质子转移，生成Breslow中间体等价物种7。在TBAF的存在下，5和2a反应产生相应的酮3aa，产率为11%。3aa的形成是由于7被6分子间去质子化，产生了少量的8，使用Cs2CO3作为额外的碱可使产率增加到33%。因此，衍生自7的烯醇化物8可促进SET过程。

总结

Kazunori Nagao和Hirohisa Ohmiya课题组报道了NHC催化芳香醛与叔或仲烷基羧酸衍生氧化还原活性的酯之间的脱羧偶联反应，合成了芳基烷基酮产物。该方法从两种容易获得的羰基化合物出发，简单有效地制备了官能化的酮。反应条件温和且无需过渡金属参与，还可用于复杂药物和天然产物分子的功能化，在有机合成和药物研发中都具有重要的意义。