JACS：光氧化还原催化的伯胺的脱氨基烷基化反应

来源：CBG资讯

伯胺普遍存在于各种合成砌块中，并且它们在合成中的用途非常广泛。研究人员报道了许多胺的N-H官能化反应，如还原胺化或交叉偶联。另外，胺还可用作C-H活化的导向基，以实现位点选择性的C-H官能化反应。尽管取得了以上进展，但仍未有利用胺的C-N键断裂进行脱氨官能化的报道。最近，随着Katritzky盐的出现，伯胺作为烷基前体的应用引起了极大关注，并已被用于各种过渡金属催化和光氧化还原催化的脱氨基官能化反应。然而，Katritzky盐仅限于α-1°和α-2°胺，而空间位阻较大的α-3°胺并不适用。近日，美国哥伦比亚大学Tomislav Rovis教授课题组利用伯胺的C-N键活化，实现了光氧化还原催化的α-3°伯胺的脱氨烷基化反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c08595）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

 首先，作者考察了金刚烷胺1进行缩合反应的可行性。作者发现2,4,6-三甲氧基苯甲醛是合适的活化基团，在PC A催化剂、磷酸钾的存在下1与烯酯2以19%的收率获得所需的产物3（Table, entry 1）。随后作者对催化剂、碱、溶剂等条件进行筛选，确定氧化性更强的光催化剂 [Ir(dF-CF3-ppy)2(dtbbpy)PF6]（PC B；Ir(III)*/Ir(II)=1.21 V vs SCE）促使收率提升至46%（entry 2）。DCE作溶剂效果最佳，这可能由于其增加了光催化剂的溶解性。催化量的碱TMG进一步提高了反应效率。令人高兴的是，以烯4作为偶联体可以将收率提升至91%，并且为非天然的γ-季氨基酸提供了合成方法。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

 在最优条件下，作者考察了伯胺的反应范围（Scheme 2）。非环状和环状伯胺都是合适的底物，并能以较高的收率（57-99%）得到目标产物5-18。小分子药物phenantramine（10）和其氟化衍生物（11）同样表现出较高反应活性。此外，其他一系列缺电子的烯烃偶联体如：简单的丙烯酸酯、乙烯基砜和甲基丙烯腈也适用于该反应体系，以良好至优异的收率得到所需产物19-30。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 

接下来，作者致力于机理探究以确定碳氮活化和烷基自由基形成的方式（Scheme 3）。原位LED核磁共振监测表明，亚胺和丙烯酸酯的反应为一级反应（Scheme 3B）。基于这些结果，作者推测氧化还原活性的亚胺可以淬灭PC B的激发态，Stern-Volmer淬灭研究结果证实了这一猜测（Scheme 3C）。质子自由基转移后形成一个关键的中间产物，随后经β-断裂释放出烷基自由基，其与缺电子烯烃耦合，最终发生还原和质子化形成所需的产物并使PC B的基态再生。此外，作者通过计算确定了亚胺基C-H键离解能，并通过实验测定其氧化电位（Ep/2=1.43 Vvs SCE），作者猜测亚胺基阳离子的pKa约为15。这种高度酸化的亚胺基C-H很容易脱质子化。自旋中心移位导致亚胺基自由基的形成，随后经β-断裂释放出烷基自由基，其进一步与缺电子烯烃偶联（Scheme 3F）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者发展了一种通过形成氧化还原活性的亚胺活化大位阻胺的C-N键的方法。该亚胺经氧化后导致亚胺基C-H键剧烈酸化，其经脱质子化和自旋中心位移形成了关键的亚胺自由基中间体。随后中间体经β-断裂生成亲核的烷基自由基，其与缺电子烯烃偶联得到非天然的γ-季氨基酸衍生物。