汪阳明组发现控制FGF/ERK通路和胚胎干细胞自我更新的长非编码RNA

“DNA元件百科全书计划”（ENCODE）发现哺乳动物和人类基因组中约80%的区域都转录成为RNA，但是只有约2%左右用于编码蛋白质，其它大部分都是非编码RNA。“数以万计的非编码RNA的功能是什么以及如何发挥功能”是目前生物学研究领域的前沿科学问题之一。非编码RNA中有一类长度大于200个核苷酸的被称为长非编码RNA，很多长非编码RNA只在特定的细胞或者发育阶段才表达，暗示它们可能参与细胞命运决定。但是，如何从数目巨大的长非编码RNA中鉴定出真正有功能的那些分子是一个难题。

2019年3月25日，北京大学分子医学研究所汪阳明研究组与南开大学杨娜实验室合作在Nature Communications上发表了题为A TRIM71 binding long noncoding RNA Trincr1 represses FGF/ERK signaling in embryonic stem cells的论文，发现了抑制FGF/ERK信号通路的长非编码RNA，并解析了其促进胚胎干细胞自我更新的功能和机制。

细胞信号通路是指将细胞外的信号传递到细胞内部并指挥细胞行为和控制细胞命运的通路，一般通过一系列蛋白质之间的相互作用和酶促反应来达成。FGF/ERK（Fibroblast growth factors /extracellular signal regulated kinase）信号通路在发育，再生和癌症中均具有重要的作用【1】， 但其活性在胚胎干细胞和着床前的早期胚胎发育中被抑制在很低的水平【2】。汪阳明实验室决定寻找抑制FGF/ERK信号通路的长非编码RNA，他们把研究聚焦在一个既有酶活性又有RNA结合功能的蛋白TRIM71上【3,4】。

通过RNA共沉降方法并结合高通量测序，研究人员在胚胎干细胞中鉴定出了一条与TRIM71相结合的长非编码RNA，他们将这条RNA命名为Trincr1（TRIM71 interacting long noncoding RNA 1），意为与TRIM71蛋白相结合的1号长非编码RNA；进一步通过遗传学手段操控Trincr1和TRIM71的表达水平，证明了该长非编码RNA Trincr1具有抑制FGF/ERK通路的作用，上位效应分析表明Trincr1的确是通过TRIM71来起作用的。研究人员尝试了10种不同的培养条件，发现Trincr1敲除的胚胎干细胞只在特定的培养条件下才有显著表型，说明Trincr1主要帮助维持胚胎干细胞在“亚健康”的培养环境中的稳态。Trincr1抑制FGF/ERK通路的作用在神经干细胞中也是保守的，过表达Trincr1抑制FGF/ERK通路的激活促进神经干细胞的分化。

Trincr1抑制FGF/ERK通路，促进胚胎干细胞自我更新和神经干细胞分化。

总之，该研究建立了一套鉴定调控信号通路的长非编码RNA的技术流程，给为数稀少的参与信号通路调控的长非编码RNA家族增加了一个新成员。

据悉，北京大学分子医学研究所2011级博士生李亚朴和2014级博士生段菲菲为该论文共同第一作者，赵雨亭等为本论文做出重要贡献。南开大学药学院杨娜实验室参与合作。

原文链接：

http:// dx.doi.org/10.1038/s41467-019-08911-w

制版人：珂

参考文献

1. Greber, B. et al. Conserved and divergent roles of FGF signaling in mouse epiblast stem cells and human embryonic stem cells. Cell. Stem. Cell. 6, 215–226 (2010).

2. Martello, G. & Smith, A. The nature of embryonic stem cells. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 30, 647–675 (2014).

3. Chen, J., Lai, F. & Niswander, L. The ubiquitin ligase mLin41 temporally promotes neural progenitor cell maintenance through FGF signaling. Genes Dev. 26, 803–815 (2012).

4. Loedige, I., Gaidatzis, D., Sack, R., Meister, G. & Filipowicz, W. The mammalian TRIM-NHL protein TRIM71/LIN-41 is a repressor of mRNA function. Nucleic Acids Res. 41, 518–532 (2013).