Non-coding RNA and neuroinflammation: implications for the therapy of stroke
Ling Shen, Ying Bai, Bing Han, Honghong Yao
doi: 10.1136/svn-2018-000206
通讯作者 & 解读专家 姚红红 教授
东南大学医学院教授、博士生导师、东南大学特聘教授及江苏省特聘教授。中组部青年千人计划、江苏省双创人才、江苏省双创团队（领军人才）和“万人计划”中青年科技领军人才入选者。目前主持国家自然科学基金3项、国家重点研发计划1项。近5年以第一/通讯作者在Molecular Psychiatry、Nature Communications、Autophagy、Journal of Neuroscience等杂志发表论文28篇，应Pharmacology & Therapeutics特邀撰写综述2篇。他引405次，单篇最高51次，H指数35。获得江苏省科技进步奖一等奖、江苏省药理学会科技进步奖一等奖、中国药学会科技进步奖二等奖和第十六届江苏省青年科技奖等多项科技奖励。
姚红红教授长期潜心于缺血性卒中等神经炎症相关疾病诊疗手段的研究，系统地研究了环状RNA与缺血性卒中相关性及其实验治疗作用，阐明了环状RNA调控神经炎症的细胞分子机制，发现潜在的诊疗生物学标记物和药物靶点并研发了自主知识产权化合物。
背景介绍
缺血性卒中是一种高发病率、高致残率、高死亡率的疾病，与心血管疾病、肿瘤并称为当前威胁人类健康的三大主要疾病，也是全球第二大常见死因。目前卒中治疗主要以组织型纤维蛋白酶原激活剂（tissue plasminogen activator, tPA）为主要药物，但由于狭窄的时间窗和严格的筛选标准的限制，仅有5%的患者能够从中获益。因此，探寻卒中发生发展的潜在病理机制，进而寻找早期干预手段及有效药物干预靶点，是临床亟需解决的重大课题。
神经炎症（neuroinflammation）是以胶质细胞活化，血脑屏障破坏和外周免疫细胞浸润脑实质，最终引起神经元损伤为主要特征的系列生物学事件，是缺血性卒中发生的最重要的始动因素之一。目前认为胶质细胞活化在神经炎症中扮演着重要角色，是导致神经功能损伤的主要因素。而血脑屏障是神经血管单元的重要屏障部分，在卒中过程中其完整性受到破坏，血脑屏障的破坏加重炎症细胞在缺血脑组织的浸润和活化，使缺血性损伤级联放大，加重神经功能损伤。因此探索卒中后胶质细胞活化、血脑屏障和神经元损伤的分子机制，干预相关分子表达或关键信号通路，抑制神经炎症，有望成为有效的临床治疗策略。
非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，主要包括微小RNA、长链非编码RNA和环状RNA等。非编码RNA是蕴育着巨大生物信息调控功能的“暗物质”，也是21世纪初生命科学领域最重大的发现之一。环状RNA作为一种新型非编码RNA，广泛表达于神经血管单元各组成细胞，具有明确的生物学功能和精密的下游调控网络，以及多靶点、多环节的全面调节作用。同时由于环状RNA对核酸酶不敏感，比线性RNA更稳定，预示环状RNA或可作为新型临床诊断标记物的最佳候选者。因此，从非编码RNA的角度重新认识神经炎症的机制，将为神经炎症相关神经系统重大疾病的诊疗提供新的思路。
研究内容
作者团队研究发现，缺血性卒后脑内circHECTD1表达水平升高，且星形胶质细胞是其主要来源。下调circHECTD1通过抑制星形胶质细胞活化进而显著减轻小鼠短暂性大脑中动脉栓塞（tMCAO）模型引起的血脑屏障损伤、神经功能损伤并减少脑梗死面积。此外tMCAO卒中动物模型中circDLGAP4表达水平显著下降，上调circDLGAP4水平可显著减轻小鼠tMCAO模型引起的血脑屏障损伤、神经功能损伤评分和脑梗死面积。进一步实验证实circDLGAP4通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制靶向miR-143进而调节内皮细胞向间充质细胞转化（EndoMT），从而保护血脑屏障的完整性。
研究意义
作者团队的研究揭示参与卒中发生发展的环状RNA，阐明环状RNA调节神经炎症的不同分子机制。一方面靶向调节环状RNA表达可能为临床卒中等神经炎症相关疾病的治疗提供新的策略；另一方面，在阐明分子机制的基础上发现环状RNA下游的关键分子，为寻找新型药物靶点提供重要线索。
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来源：chinastroke 中国卒中学会
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