来源：生物探索
现有的恶性肿瘤治疗手段中，免疫检查点阻断（ICB）是有效的热点策略之一。其通过阻断人体免疫系统的抑制性检查点（如CTLA-4、PD-1），以恢复T细胞功能，激发自身免疫系统的治疗潜力。临床治疗结果中，ICB治疗对黑色素瘤，肾细胞癌和非小细胞肺癌等具有显著疗效，但在患者之间的反应存在差异，且也有许多其他癌症对ICB治疗显示出耐药性。近期研究发现，肠道菌群可以影响抗肿瘤免疫力，ICB疗法的功效可能取决于特定的肠道细菌。但微生物组增强抗肿瘤免疫力的潜在机制尚不清楚。
2020年8月13日，来自加拿大卡尔加里大学的研究人员在《Science》上发表了ICB疗法的最新研究成果，其分离到可显著增强ICB疗效的三种细菌，发现其中肠道假长双歧杆菌可以通过产生代谢产物肌苷而增强免疫疗法的应答，免疫疗法会诱导肠屏障功能降低，增加肌苷和活化的抗肿瘤T细胞的全身转运，而肌苷的作用取决于T细胞中腺苷A2A受体的表达。该研究确定了一种新的微生物代谢物-免疫途径，可用于开发基于微生物的新型辅助疗法。
研究人员建立了抗CTLA-4或抗PD-L1抗体治疗可显著减少肿瘤的结直肠癌（CRC）小鼠模型，然后对ICB处理的小鼠和对照组进行肿瘤相关细菌群落的测序分析和厌氧培养，鉴定到7种ICB处理中特异的细菌分离株和4种对照组特异的细菌分离株。并通过CRC的异位体内模型确定了微生物群确实会对ICB治疗CRC的功效产生影响。
为了评估ICB处理的小鼠肿瘤中的分离细菌能否增强ICB治疗的功效，研究人员将肿瘤细胞注射到无菌（GF）及其中5种分离细菌单菌落化的小鼠中，进行抗CTLA-4治疗后评估其肿瘤的生长和抗肿瘤免疫力。结果发现，在5种测试细菌中，与GF小鼠或Colidextribacter species、Prevotella species单菌落化的小鼠相比，假长双歧杆菌、约翰逊乳杆菌和Olsenella单菌落化显著增强了抗CTLA-4治疗的功效，其处理的肿瘤中CD4 +和CD8 + T细胞的活化显著增加。
研究人员选择促ICB疗效最强的假长双歧杆菌进行进一步的机理研究，发现在没有ICB治疗的情况下假长双歧杆菌不诱导抗肿瘤免疫，但其会在小肠层等局部中诱导黏膜Th1的转录分化，且与ICB处理相结合可使脾脏Th1细胞活化和效应子功能显著增强，这表明，假长双歧杆菌在没有ICB的情况下也具有免疫调节能力，其能诱导Th1分化，并与抗CTLA-4一起激活Th1效应T细胞。
由于ICB治疗会降低肠屏障的完整性，研究人员猜测，假长双歧杆菌可能是通过其代谢产物的全身转运以增加ICB疗效的。于是，研究人员对假长双歧杆菌、假单胞杆菌和GF处理小鼠的血清进行非靶向代谢组分析，发现假双歧杆菌血清中嘌呤代谢物肌苷的含量显著增加，高于假单胞菌或GF小鼠的8到9倍。有趣的是，先前有研究表明，肌苷能够与腺苷2A受体（A2AR）结合，具有体外抑制Th1分化和体内抗肿瘤免疫的作用。因此，研究人员在确认肌苷可以增强体外Th1细胞的分化后对其机制进行研究，发现肌苷的Th1促进作用取决于T细胞中的A2AR信号，肌苷-A2AR-cAMP-PKA信号级联会导致Th1分化关键因子（IL- 12受体和IFN-γ）的转录增强，但肌苷对T细胞的作用需要足够的共刺激，使IL-12受体能够参与Th1分化以及产生IFN-γ，以实现有效的抗肿瘤免疫。之后，研究人员也在膀胱癌和黑色素瘤两种模型小鼠中对该机制进行了验证
该研究的通讯作者Kathy D.McCoy说：“确定微生物如何改善免疫疗法对于设计具有抗癌特性的策略至关重要，我们还处于充分了解如何利用这一新知识来提高抗癌疗法的效力和安全性以及改善癌症患者生存率的早期阶段
参考资料：
[1] Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19
来源：biodiscover 生物探索
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