重大进展！王娟/康禹发现肠道微生物菌群异常导致自闭症的潜在机制

来源：iNature

越来越多的证据表明，自闭症谱系障碍（ASD）与肠道微生物组的菌群失调密切相关，其确切机制仍不清楚。

2020年10月21日，北京大学王娟及中国科学院北京基因组研究所康禹共同通讯在Science Advances 在线发表题为“A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children”的研究论文，该研究提出了一种新的分析策略（准配对队列），并将其应用于ASD微生物组的宏基因组研究。

该研究发现ASD儿童的解毒酶和途径存在明显缺陷，这与线粒体功能障碍的生物标志物密切相关。基于这些解毒酶的诊断模型可将ASD个体与对照组准确区分开，并且从模型推断出的功能障碍评分会随着ASD的临床评分而增加。总而言之，该研究结果表明，肠道微生物排毒功能受损在毒素积累和线粒体功能障碍（ASD发病机理的核心组成部分）中具有以前未发现的潜在作用。这些发现为设计未来的治疗策略以恢复ASD患者的微生物解毒能力铺平了道路。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，其特征是社交沟通，兴趣或活动受损，重复和刻板的行为。自闭症的患病率在全球范围内呈上升趋势，据自闭症和发育障碍监测网络于2014年估计，其影响约1.6％的美国8岁儿童。 ASD的病因仍然未知，可能涉及影响遗传易感个体的许多生理过程的广泛环境因素。

最近，有证据表明肠道微生物组可能与许多其他疾病一样对ASD发病机制做出了贡献。首先，胃肠道合并症在ASD儿童中很常见；其次，患有ASD的患者大多是挑食者，并且经常缺乏消化酶，这不可避免地改变了居住在肠道中的微生物的营养，并影响了组成物种的生长，从而导致微生物种群不平衡；许多研究发现ASD患者的肠道微生物组存在明显的种群不平衡，例如长双歧杆菌缺乏和梭状芽胞杆菌过度生长。ASD微生物组的不平衡被认为与肠道上皮的炎症和肠血屏障的通透性增加有关。但是，肠微生物组如何影响ASD发病机理尚未完全了解。

基于鸟枪法测序的元基因组研究已广泛应用于探索多种疾病中微生物与宿主的相互作用以及与微生物组相关的发病机理。与仅显示物种概况的16S核糖体DNA（rDNA）的靶向测序相比，鸟枪法测序更具参考价值，因为它为推断微生物的具体代谢途径和生理功能提供了全面的信息。尽管针对ASD肠道微生物组的基于鸟枪法测序的元基因组分析的研究有报道，但由于个体间的高度多样性而仍然存在障碍，个体间的多样性受到遗传，年龄，饮食和健康等多种因素的影响条件。因此，宏基因组学研究的结果高度依赖于所收集的样本，并且常常包括随机的假阳性或阴性。

众所周知，即使在健康人群中，微生物组的组成也存在很大差异。此外，微生物成分及其丰度在很大程度上受复杂的代谢相互作用的影响，并受到微生物组中整个代谢网络的严格限制。

该研究开发了一种新颖的宏基因组分析策略，即“准配对队列”，其中，该研究将ASD样本与相似代谢背景的对照样本配对，即从宏基因组数据推断出的代谢途径概况。这种方法能够将原始的群组队列转换为成对的队列，这不仅可以控制个体多样性，而且可以提高统计能力。

然后，该研究对79名来自ASD个体和健康对照者的粪便样本进行了基于鸟枪法测序的元基因组测序；这种分析策略能够识别ASD微生物组中有毒物质降解途径中的明显缺陷。由于流行病学已证明毒素暴露是ASD的主要病因之一，肠道微生物组的解毒能力受损提示了一个先前未知的机制来解释为何ASD患者更容易暴露于毒物，以及肠道微生物组如何有助于ASD的发病机理。