【述评】妊娠期糖尿病的前世、今生与未来

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志2020,12(7):433-435

作者：吴红花 郭晓蕙

单位：北京大学第一医院

摘要

妊娠期糖尿病（GDM）是孕期最常见的高血糖类型，临床具有显著的“跨代效应”。笔者着重阐述GDM的历史、研究现状，并对未来进行展望，从诊断标准、GDM对母儿两代人产生的深远影响、孕期治疗、更早识别高危人群及探索发病机制等层面阐述，希望加深对GDM的认识，未来实现减少GDM患病率、减少围产期不良结局、减少产后T2DM转归率，切断“跨代效应”这一目标。

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是最常见的妊娠并发症，患病率高，危害大，不仅增加了孕期及围产期不良结局，产后长期也对母儿两代人带来深远影响，临床具有显著的“跨代效应”，因此备受业界关注。笔者着重阐述GDM的历史、研究现状，并对未来进行展望，希望加深对GDM的认识，实现减少GDM患病率、减少围产期不良结局、减少产后2‌型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）转归率，切断“跨代效应”这一目标。

一、妊娠期糖尿病的前世

人类对糖尿病的认识已超过3 500‌年，但对孕期高血糖的认识不足200‌年。早在1824‌年，Bennewitz等报道了一例孕期高血糖的患者，但未引起关注。近一个世纪后，Joslin等发现这种妊娠期出现的糖尿病存在产后缓解，再次妊娠会再次出现的现象。1952‌年，Jorgen等提出假设，认为母体高血糖会导致胎儿高血糖，从而刺激胎儿胰岛素过度分泌以维持正常胎儿血糖。1954‌年，Hoet等发现围产期不良事件与妊娠期高血糖存在相关性，且产后糖耐量异常与孕期高血糖相关。

直到1964‌年，才诞生了全球第一个GDM诊断标准。英国学者O′Sullivan等对752‌名不同孕周的孕妇行3 h 100 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），并取高于平均值两倍标准差的全血葡萄糖水平作为GDM诊断标准。此后近半个世纪，多达数十个大小机构改良了O′Sullivan的诊断标准，诞生了很多个不同的地方标准，但全球一直缺乏一个统一的标准。而且，这些标准均以孕妇产后发生2‌型糖尿病风险增加的界值作为诊断切点，未考虑孕期高血糖对围产期结局的影响。

为了解孕期血糖与妊娠结局的关系，美国国家国立卫生院设计了高血糖与不良妊娠结局（HAPO）研究［1］，为研究者发起、多中心、前瞻性、观察性、盲法研究，纳入9‌个国家15‌个中心、多种文化、多种种族的孕妇25 505‌名，结果发现孕期血糖与围产期不良结局呈线性相关，无明显拐点，遂取不良妊娠结局风险增加75%（优势比为1.75）的血糖水平作为新的GDM诊断切点，产生新的GDM诊断标准，由国际妊娠与糖尿病共识小组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）于2010‌年正式发表［2］，称为IADPSG标准。即非高危人群，孕24~28周，采用一步法行75 g OGTT，空腹血糖5.1~6.9 mmol/L和（或）糖负荷后1 h血糖（1 h PG）≥10.0 mmol/L和（或）糖负荷后2 h血糖（2 h PG）8.5~11.0 mmol/L，任意一点异常即诊断GDM。与以往不同，此标准是以围产期结局作为主要判断指标，而非产后T2DM发生风险。诊断切点的下调使GDM患病率显著增加，但增加的患者以轻症为主，仅需生活方式干预即可使血糖达标并改善围产期结局。

GDM是孕期最常见的高血糖类型，约占86.4%。除GDM外，孕期高血糖还包括：（1）孕前糖尿病合并妊娠占5.8%；（2）孕期显性糖尿病占7.8%，即孕期达到非孕人群糖尿病诊断标准，及空腹血糖≥7.0 mmol/L，糖负荷后2 h或随机血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%（标准方法）［3］。高危孕妇首次孕检即需了解糖代谢状况。无论是糖尿病还是糖尿病前期，我国育龄女性均存在普遍漏诊现象，值得关注。

二、妊娠期糖尿病的今生近几十年来，学界对妊娠期糖尿病的认识，有了长足的进展。

1.关于诊断：

经过10余年的临床验证，IADPSG标准已成为全球应用最广泛的GDM诊断标准，但仍存在争议。一些权威机构采用其他标准，如美国国家国立卫生院采用Carpenter-Coustan（CC）标准，美国妇产科学会采用国家糖尿病数据组（National Diabetes Data Group，NDDG）标准，美国糖尿病协会态度宽容，接受各种诊断标准［4］。我国自2011‌年12‌月1‌日起全国应用IADPSG标准。

2.关于孕期高血糖对母婴两代人的不良影响：

孕期高血糖显著增加围产期不良结局，但这样的不良影响并不因妊娠终止而终止。最新的关于GDM增加母儿两代人代谢相关疾病风险的研究是HAPO FUS研究［5］，纳入HAPO研究中15‌个中心的10‌个中心4 747‌名母亲及4 834‌名子代，随访10~14‌年，平均11.4‌年。提示根据IADPSG标准诊断的GDM患者，产后10~14‌年52.2%发生糖代谢异常（包括空腹血糖受损、糖耐量异常及T2DM），对照组这一比例为20.1%，糖尿病前期的优势比为3.44（95%可信区间2.85~4.41），T2DM的优势比为5.44（95%可信区间3.68~8.08）。而且，产后母亲及子代糖脂代谢及肥胖结局也与母亲孕期血糖呈连续性线性相关，即母亲孕期血糖越高，产后母儿两代人发生糖脂代谢异常的可能性越大，子代肥胖的风险越高。提示宫内高糖环境，即使只是轻度升高的高糖环境，对母婴两代人的影响，也是长久深远的。

3.关于治疗：

良好的孕期血糖控制，可显著改善围产期结局。孕期也强调“五驾马车”，即医学营养治疗、适量运动、必要的药物干预、胎儿监测及患者教育。孕期教育是实现这些目标的关键，生活方式干预是基石并需体现个体化原则，鼓励运动的同时避免相对及绝对禁忌证。药物首选胰岛素，我国食品药品监督局批准可孕期应用的胰岛素包括所有人胰岛素及门冬胰岛素、地特胰岛素。结合孕期血糖特点制定胰岛素治疗方案，并根据孕周进展及时调整剂量，力求整个孕期血糖平稳达标。近年来，越来越多的学者探讨口服降糖药孕期应用，主要是二甲双胍及格列苯脲，其中格列苯脲由于增加巨大儿及新生儿低血糖风险及子代长期安全性并不确定，已基本不再推荐。二甲双胍则越来越被认可，但我国食品药品监督局尚未批准二甲双胍孕期应用指征，必要时可在知情同意前提下谨慎应用。无论哪种类型的孕期高血糖，孕期血糖目标均为空腹血糖<5.3 mmol/L，餐后2 h血糖<6.7 mmol/L。关注血糖达标的同时，避免发生低血糖，血糖<4.0 mmol/L即需调整治疗方案，<3.0 mmol/L则需立即纠正。

4.关于发病机制探讨：

GDM与T2DM具有发病机制上的相似性，均与胰岛素抵抗和（或）胰岛β细胞功能不足密切相关。二者具有相似的遗传背景，也可能存在时间上的连续性。HAPO研究［1］及HAPO FUS研究［2］提示我们，宫内血糖是母儿两代人未来代谢状态的一个窗口，从机制上更好地认识这两个疾病状态，对更好制定防治措施，改善预后，意义重大。

5.关于GDM危险因素不断探讨：

传统危险因素如孕前肥胖、多囊卵巢综合征、一级亲属糖尿病家族史、孕期不合理体重增加等均为GDM危险因素，但只能识别部分高危人群。近几年的研究更加细化，如不仅探讨肥胖，还研究不同身体成分如体脂增加的影响；不仅关注整个孕期体重增加，更关注GDM诊断之前的体重变化、脂肪因子、细胞因子等因素对GDM的影响也在深入研究中。

三、妊娠期糖尿病的未来

对任何一种疾病的认识，都是漫长甚至无止境的过程。关于GDM，需要探索的东西还有很多。

1.关于诊断：

期待随着HAPO FUS研究结果的逐渐公布，IADPSG标准得到进一步认可，真正成为全球唯一通用的GDM诊断标准。

2.关于二甲双胍：

除胰岛素外，二甲双胍孕期应用越来越受到关注。荟萃分析结果提示，与孕期未应用二甲双胍的GDM患者相比，应用者孕期体重增加更少、低血糖更少、巨大儿更少，新生儿低血糖也更少［6］。未来可能有更多指南支持二甲双胍孕期应用，目前美国糖尿病学会及我国指南倾向保守。中华医学会糖尿病学分会妊娠期糖尿病学组将在全国范围内开展一项二甲双胍孕期应用有效性和安全性的研究，期待为我国未来孕期降糖治疗决策提供参考。

3.充分认识胎盘在GDM发生、发展过程中的作用：

为保证胎儿生长发育所需能量，母体会发生生理性胰岛素抵抗，与胎盘功能密切相关。这种抵抗从胎盘形成即出现，随孕周延长不断加重，孕24~28周快速增强，32~34周达高峰，胎盘娩出后逐渐消失。正常孕妇孕期胰岛素敏感性下降50%~60%，孕晚期最重，同时胰岛β细胞代偿性胰岛素分泌增加以维持正常血糖。如胰岛素抵抗更重和（或）胰岛β细胞无法代偿，则发生GDM。孕期空腹血糖多低于非孕期，但进食后血糖升高幅度显著高于非孕期，血糖水平也随胎盘功能变化不断变化。对应用胰岛素的患者，大约孕16周之后，胰岛素剂量需随孕周进展不断增加，32~36周胰岛素需要量达高峰，36周后维持平台期或稍下降。因此，孕期血糖控制需结合孕周及与胎盘功能对应的血糖特点，及时调整治疗方案。而且，胎盘不仅分泌许多细胞因子、脂肪因子及炎症因子，还表达这些因子的受体，参与GDM发生。

4.充分认识GDM异质性：

GDM是胰岛素抵抗和（或）胰岛β细胞功能不足共同作用的结果，但对不同患者，二者贡献不同。孕前超重、肥胖GDM患者胰岛素抵抗贡献更大，正常体重者胰岛β细胞功能不足贡献更大，均在孕早期既已显现。提示无论是临床表现还是发病机制，GDM均存在显著异质性。

5.其他问题：

针对GDM发病机制的探讨，路还很长。除胎盘胰岛素抵抗之外，还有哪些因素参与、加重GDM患者胰岛素抵抗，导致或加重β细胞功能不足？肠道菌群异常、白色脂肪发挥怎样的作用？脂肪细胞因子或许是雪上加霜？这些因素之间存在怎样的交互作用？如何实现从实验室到临床的转化？都是需要进一步探索的内容。

6.对全生命周期的关注，始于孕期，贯穿一生：

生命早期宫内不良环境暴露，显著增加母儿两代人未来代谢相关疾病风险。如何改善这两代人的预后，也是未来要面对的长久课题。

总之，人类对于GDM的认识，起步不久，尚任重道远。一切努力，都是为了实现减少GDM患病率、减少围产期不良结局、减少产后T2DM转归率，切断“跨代效应”这一目标。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志