赵冰/林鑫华揭示染色质重塑因子Znhit1决定造血干细胞命运

来源：BioArt

造血干细胞经自我更新和多谱系分化，维持成体造血发生【1】。造血干细胞命运决定失调可导致血液疾病的发生。临床上，造血干细胞移植也是治愈恶性血液疾病最有效的手段。因此，深入理解造血干细胞命运决定机制具有重要意义。
2020年7月21日，复旦大学遗传工程国家重点实验室赵冰、林鑫华在Leukemia杂志上发表了题为Chromatin remodeler Znhit1 preserves hematopoietic stem cell quiescence by determining the accessibility of distal enhancers的研究论文，报道了染色质重塑因子Znhit1在造血干细胞静息态维持中的核心作用，并阐释了其重塑关键基因增强子区域的转录调控新机制。

表观遗传事件在生物体性状塑造中发挥关键作用。除经典的DNA甲基化和组蛋白修饰外，核小体组分变化（如：组蛋白变异体插入）引发的染色质重塑【2】，也是表观遗传调控基因时序表达的重要形式。此前，赵冰、林鑫华构建了染色质重塑因子Znhit1的条件敲除小鼠，证实Znhit1通过介导组蛋白变异体H2A.Z在转录起始位点的插入，调控肠干细胞命运决定关键基因（Lgr5, Tgfb1, Tgfbr2等）的转录，维持肠干细胞干性（详见BioArt报道：Nat Comm | 赵冰/林鑫华合作组揭示染色质重塑决定肠上皮干细胞命运）【3】。提出染色质重塑在哺乳动物成体干细胞命运决定与组织稳态中发挥关键作用。
本项研究进一步揭示了染色质重塑因子Znhit1在造血系统中的功能机制，证实Znhit1对造血干细胞命运决定至关重要。机制上，Znhit1介导静息关键基因（Pten, Fstl1, Klf4等）增强子区域染色质重塑，发挥转录调控作用，通过抑制PI3K-Akt信号维持造血干细胞静息态。同时，染色质重塑因子Znhit1缺失可导致小鼠骨髓增生异常，且Znhit1在急性髓系白血病（AML）患者中显著下调，其表达水平与患者长期存活正相关，提示Znhit1与骨髓增生异常综合征和白血病发生发展密切相关。此项工作对全面理解造血干细胞命运决定方式具有重要意义，并为干预骨髓增生异常综合征提供了理论基础。

肠干细胞和造血干细胞中的连续工作，提出染色质重塑与关键细胞信号交叉互作可组织特异性调控成体干细胞命运决定与组织稳态。

据悉，复旦大学生命科学学院博士研究生孙申飞、青年副研究员姜宁为本文共同第一作者，赵冰、林鑫华为本文共同通讯作者。