小猪佩奇拯救危重病患——和移植肺搭建循环平台，协助器官移植

来源：BioArt

撰文 | Victoria

责编 | 兮

慢性呼吸系统疾病是全球第三大死因【1】，迄今为止，肺移植仍是中晚期肺病患者的唯一救命方案。尽管器官移植和外科技术的进步为肺病患者带来了生的希望，但是供体肺可用性不足以及移植物功能障碍率高等原因导致肺移植预后不佳。

美国哥伦比亚大学和范德堡大学外科医生Matthew Bacchetta 和生物工程专家Gordana Vunjak-Novakovic长期合作，曾针对肺移植损伤修复的问题贡献了许多突破性研究【2-6】。目前最常用的方法是使用他们创立的体外肺灌注（EVLP）对供体肺进行修复，然而，他们还想对自己的技术进行进一步提升：提高体外肺的质量和持续时间，并研究细胞再生的潜力。

2020年7月13日，Matthew Bacchetta 与 Gordana Vunjak-Novakovic合作在Nature Medicine杂志上发表题为Xenogeneic cross-circulation for extracorporeal recovery of injured human lungs 的研究论文，这篇论文提出了一种与EVLP不同的新型肺移植修复平台——“异种”交叉循环平台（xenogeneic cross-circulation platform），通过人移植肺和约克夏猪的全血交叉循环，常温24小时后恢复移植肺功能。这项新平台将可作为临床EVLP的补充途径，以进一步助力肺移植临床治疗和转化医学研究。

因为和人的生理相似性，猪在器官移植领域广泛用于异种移植研究，尽管长时间的异种抗原介导的排斥反应会导致有时移植失败，但目前的基因工程猪在消除排斥反应方面有了很大的进展，异种交叉循环能够通过减少异种抗原暴露时间和排除异种移植的抗体排斥反应，大大促进移植的成功率。移植的人肺和猪宿主之间的“异种”交叉循环平台如下图所示，平台包括：1）热像图系统；2）灌注数据采集系统；3）呼吸机；4）灌注数据显示系统；5）移植肺；6）视频支气管镜检查系统；7）摄影系统；8）宿主猪（图1d，编号对应装置）。首先将宿主猪进行插管（图1a. LIJ，左颈内静脉；PA，肺动脉；PV，肺静脉；RIJ，右颈内静脉），同时实施免疫抑制方案（方案时间表见图1c）

图1. 异种交叉循环平台

在这项研究中，选取了几个具有代表性损伤的肺（图1b），包括：肺1：创伤性肺损伤；肺2、肺4、肺5：严重肺实变和水肿；肺3：吸入性肺炎。通过异种交叉循环24小时后，肺功能和组织学得到改善。其中肺5在临床EVLP中失败，而在异种交叉平台得到改善，说明这项新平台可作为临床标准EVLP的补充途径。

肺6是无免疫反应的对照组，在异种交叉循环的1h内出现严重的免疫排斥反应。器官移植过程中，免疫抑制方案至关重要，临床肺移植中使用的免疫抑制药物，即tacrolimus（钙调神经磷酸酶抑制剂）、mycophenolate（抗增殖剂）和methylprednisolone（皮质类固醇）的三联疗法与重组眼镜蛇毒因子（补体激活蛋白）联合应用，以限制先天性和适应性免疫反应。如此，异种交叉循环24小时后，肺微血管畅通、气血屏障完整，没有凝血及血管病变迹象，也未见急性排斥反应的临床症状。

在异种交叉循环的24小时内，研究人员对肺进行了多尺度纵向分析，包括：生理生化参数；呼吸功能和肺组织形态学；免疫活性和炎症反应；细胞活力、表型和功能。结果表明，相较于旧系统，除了水肿轻微增加，新系统的炎症反应降低，对组织再生至关重要的多种内源性气道和肺泡祖细胞群在基线水平上得到了保护，肺功能显著提高。

对于供体肺与患者不匹配的危重病人，异种交叉循环系统可能是挽救生命的唯一机会。基于这项研究结果，作者对未来临床应用做了展望（图2），未来受损的供体肺首先在器官恢复中心或者移植中心进行恢复，之后再移植到患者体内，有效降低病危风险。

图2：异种交叉循环平台的应用展望-临床应用

除了临床应用外，异种交叉循环平台还可以作为基础和转化研究的工具（图3），更形象地说，它可作为一种生理反应器用于维持体外器官或移植物，进一步研究免疫学问题，研究体外器官的恢复、再生以及生物工程等先进疗法的干预效果。另外，它还可以通过恢复以前一些没法用的供体器官，从而解决移植器官的短缺问题。

图2：异种交叉循环平台的应用展望-科研应用

最后，还需进行安全提示：因为异种交叉循环系统的临床风险尚未确定，在临床转化之前，未来需要有更多的肺移植研究来评估异种交叉循环的安全性、可行性、危险性以及最终结果。