Brain：首次! 中南大学湘雅医院绘制出中国帕金森病相关基因突变图谱

来源：BioWorld

作者︱郭纪锋（研究员，中南大学湘雅医院）

帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，主要的运动特征包括震颤、强直、运动迟缓和姿势失衡等；非运动特征则有便秘、快速眼动睡眠行为障碍和嗅觉减退等。帕金森病的病因和发病机制仍不十分清楚，现多认为老龄化（aging）、遗传（genetics）和环境因素（environment）及其相互作用参与了帕金森病的发生发展。自上世纪90年代第一个帕金森病致病基因—SNCA被鉴定以来，遗传因素在帕金森病发病机制中的作用越来越受到关注。 

2020年7月2日，中南大学湘雅医院神经内科、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅）唐北沙教授、郭纪锋研究员、李津臣研究员合作团队（赵宇文、秦利霞博士为共同第一作者）在 Brain 杂志发表了题为：The role of genetics in Parkinson’s Disease: a large cohort study in Chinese mainland population 的研究论文。首次系统性地绘制了中国大陆帕金森病相关基因突变图谱，进而为帕金森病疾病治疗提供了遗传学依据。

具体地，赵宇文及秦利霞等人采用二代测序技术，并结合多重连接探针扩增（Multiplex ligation-dependent probe-amplification assays，MLPA）技术，针对192例常染色体隐性遗传PD（AR-PD）家系先证者、242例常染色体显性遗传PD（AD-PD）家系先证者及1242例早发型PD患者（EOPD）系统分析了23个已知PD相关基因和GBA基因，同时，研究者参照了美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准和指南。

结果发现，在AR-PD家系中PD相关基因突变率为33.85%，在AD-PD家系中PD相关基因突变率为4.13%，在EOPD患者中PD相关基因突变率为4.59％。

图1 中国大陆家族性PD及EOPD的PD相关基因突变谱

同时，研究发现，突变频率最常见的是PRKN基因，其次依次为GBA、LRRK2、PLA2G6、PINK1、SNCA、ATP13A2等基因。而且，携带PD相关基因致病突变的PD先证者发病年龄（AAO）（中位值为31.5岁）比没有携带PD相关基因致病突变的PD先证者（即非携带者，中位值为46.0岁）提前了14.5年。

图2  PD先证者发病年龄（AAO）图谱 

此外，研究者还对新发现的SNCA p.P117S突变、LRRK2 p.N1437D突变、PRKN c.619-1G > C突变、PRKN p.C323-V324del突变等进行了细胞生物学验证，进一步表明它们在PD中的致病性。 

这些结果：揭示了中国大陆家族性PD、EOPD的部分遗传因素；提示了PD相关基因检测在家族性PD、EOPD的重要性，特别是AAO ≤ 40岁的PD患者；也提示了中国大陆家族性PD、EOPD还存在未明的遗传因素。

总的来说，在这项研究中，研究人员从PD相关基因的角度入手，首次针对中国大陆家族性PD及早发型PD人群进行大样本、全面、系统的遗传学研究，绘制了中国大陆PD相关基因突变图谱，系统地提出中国大陆人群PD相关基因发病年龄谱及表型谱，对PD分子诊断与分型、精准治疗具有指导性意义。