【综述】胃排空速率变异与血糖调节的关系及基于胃排空速率的降糖策略

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志,2020,12 (05): 336-339

作者：徐小涵 王徐溢 孙子林 吴同智

单位：东南大学附属中大医院 东南大学糖尿病研究所

摘要

餐后血糖管理是当前糖尿病防治的重要难点，极大制约了整体血糖达标率[1]。当前，降低餐后血糖的基础治疗主要是运动干预、使用胰岛素、口服降糖药及饮食控制等，尚缺乏安全、有效的个体化管理策略。近年来，随着对胃排空及胃肠道激素研究的不断深入，胃肠道对餐后血糖及能量代谢的重要调节作用得以进一步明确[2]。进食后，胃窦收缩、研磨可将食物转化为直径小于1~2 mm的食糜（半流质食物），以相对稳定的速率通过幽门进入十二指肠。食糜消化降解后可进一步刺激肠道黏膜分泌肠内激素（如肠促胰岛素激素），调节胰岛素及胰高血糖素的分泌，从而影响餐后葡萄糖代谢[3]。

胃排空速率决定了营养输送到肠道的快慢和肠内营养负荷。轻度改变胃排空速率即可导致餐后血糖水平出现较大的波动。血糖水平也影响着胃排空速率——血糖水平升高时，胃排空延迟，从而避免血糖水平的进一步升高；急性低血糖时，胃排空加速，可加快葡萄糖吸收入血[4]。因此，胃排空速率与血糖水平之间存在双向调节关系。笔者将综述近年来胃排空研究的进展，着重讨论胃排空速率的个体差异对血糖代谢异常的预测及其在糖尿病患者个体化血糖管理中的意义。

一、胃排空的生理机制以及病理状态下的胃排空速率

胃排空是指食物由胃进入十二指肠的过程，是营养物质（如葡萄糖）被小肠吸收的前端环节，其动力来源于胃的运动，并由营养物质与小肠相互作用介导的神经、内分泌机制进行反馈抑制[3]。进食后，胃排空速率常常与胃内容物的形态（固体或液体）和营养组成有关：固体食物一般在进食20~40 min后开始进行胃排空，而液体的排空则没有延迟，并且随着液体营养密度的增大，胃排空逐步减缓。摄入膳食纤维、脂肪、蛋白质和低升糖指数（glycemic index，GI）食物亦可减缓胃排空[3, 4, 5]。

肠道激素对胃排空速率的调节至关重要。现已明确，胃肠道可分泌多种激素，包括肠道胰高糖素样肽⁃1（glucagon like peptide-1，GLP-1）、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、肽YY等[5]，其相互作用可反馈性抑制胃排空并增强餐后饱腹感。此外，GLP-1还具有促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌的生理作用[1]。目前，基于肠道GLP-1的药物[包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidse-4，DPP-4）抑制剂]已广泛应用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的临床治疗。

目前测量胃排空的金标准仍然是放射性核素示踪技术，而13C-呼气测试和无线运动胶囊因方便、简单，正逐渐获得广泛应用[6]。生理状态下，个体的胃排空速率相对稳定，而不同个体间差异较大，一般波动在1~4 kcal/min。研究发现，1型糖尿病、囊性纤维化相关性糖尿病及早期T2DM 可引起胃排空加速，而30%~50%长病程的糖尿病患者则会出现胃排空延迟[7, 8]。早期T2DM 患者胃排空速率加快的原因尚不明确，可能与高血糖相关的氧化应激、神经异常、Cajal间质细胞增加和平滑肌收缩力增加有关[9, 10]。一般认为胃排空的正常值是1 h排空11％~39％，2 h 排空40％~76％，4 h排空84％~98％；低于正常范围1 h或2 h的值被定义快速胃排空，2 h或4 h高于正常范围的值被定义胃排空延迟[11]。在临床实践中，常常需要注意区分“胃轻瘫”和 “胃排空延迟”。胃轻瘫的诊断主要取决于“正常范围”的定义（一般认为胃排空速率的均数±1.5倍标准差至均数±2倍标准差为正常值，超过该值可认为是病理性的胃轻瘫）[12]。

长期以来，胃排空延迟一直被认为是糖尿病常见的消化道并发症，且与难治性上消化道症状和不良预后相关[13]。但是近年来，随着对胃运动功能相关知识的快速扩展，既往对于胃排空的认知尚有许多不足、甚至谬误。例如，糖尿病患者血糖升高后引起的胃排空速率减慢可视为机体在高血糖状态下的代偿保护机制。在绝大多数糖尿病患者的临床治疗中，适度抑制胃排空可延缓食物中的葡萄糖吸收，降低餐后血糖峰值。虽然30%~50%长病程的糖尿病患者会出现胃排空延迟，但是上消化道症状和胃排空延迟之间并无明确的相关性。一些胃排空明显延迟的患者可能很少甚至完全没有上消化道症状，即便出现严重的症状，也可以自发缓解[12]。

二、胃排空与餐后血糖调节及血糖代谢异常预测

目前国际通用的糖尿病世界卫生组织（1999年）诊断标准主要仍以空腹血糖、随机血糖或口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）后2 h血糖作为主要依据，其中空腹血糖受损和糖耐量异常被认为是糖尿病前期[14]。然而根据文献报道，只有50%的糖尿病前期患者在10年内进展为糖尿病，并且大约40%的糖尿病患者在诊断前5年具有正常的糖耐量[15]。这表明OGTT后2 h血糖对于预测血糖代谢异常尚有不足之处，需要更为准确的血糖指标。根据纵向研究报道，与OGTT后2 h的血糖浓度相比，OGTT后1 h的血糖浓度可以更早更准确地预测糖代谢异常[16]。

从生理层面上来说，进餐或OGTT期间近端肠道葡萄糖吸收的增加会提高血糖浓度。因此，胃排空速率与餐后血糖呈正相关，即胃排空速率相对较快时，血糖水平越高。研究显示，胃排空速率是口服75 g葡萄糖或含碳水化合物膳食后血糖升高的主要决定因素，尤其是餐后（0~60 min）血糖增量与胃排空时间呈负相关，即胃排空速度越快，餐后血糖越高[17]。因此，胃排空过快可能是餐后1 h血糖异常升高的病理基础。在T2DM受试者中，利用药物或饮食干预抑制胃排空可显著降低餐后血糖高峰[18]。在OGTT正常的受试者中，快速胃排空与早期胰岛素分泌反应和处置指数的降低相关，提示快速胃排空可能更易发生T2DM。这在一定程度上支持了胃排空速率对于餐后血糖受损以及糖尿病发生发展的预测价值[19]。

三、基于胃排空的降糖策略

餐后血糖水平对糖尿病患者控制血糖至关重要。现代生活方式中，个体每天大约摄入2 500 kcal热量，每日2~3餐，因此几乎一直处于餐后状态，只有清晨3~4 h处于真正的空腹状态。因此，餐后血糖是血糖控制的重要组成部分，特别是当糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）<8.4%时，餐后血糖对HbA1c的贡献率超过50%。餐后高血糖与氧化应激增加有关，也是糖尿病慢性微血管和大血管病变的独立危险因素[1]。

胃排空速率在不同个体之间的巨大差异对餐后血糖管理也具有十分重要的意义。胃排空速率过快广泛见于T2DM早期和肥胖人群。对于此类人群，餐后血糖水平对于血糖是否达标尤为重要。因此，在疾病早期，需要进一步地抑制胃排空以达到降血糖的作用。但对于长病程且已经出现胃轻瘫的患者，继续抑制胃排空则疗效不佳。

应用胰岛素治疗的患者需要更好地协调胰岛素的需求与肠内葡萄糖吸收的关系，因此要明确个体胃排空速率，以确定胰岛素剂量。1型糖尿病及囊性纤维化相关性糖尿病患者往往依赖胰岛素治疗。目前，此类患者的胰岛素用量往往基于其体重，由医师进行经验性估算。可以预知的是，胃排空的变异可能导致餐后胰岛素的作用与升高的血糖无法实现匹配，可能会增加胃排空延迟的患者出现餐后低血糖的风险[12]。对于此类患者，明确胃排空的速率有助指导胰岛素种类和用量的选择。例如，由于胃排空延迟可以延缓葡萄糖经肠道吸收入血时间，降低餐后血糖峰值，因此对于已发生胃排空延迟的糖尿病患者，维持餐后血糖稳态所需的胰岛素用量较胃排空正常的患者要更少，并且只使用中长效胰岛素就可以达到良好的血糖控制效果[20]。

目前，临床上已有多项以胃排空为靶标的糖尿病治疗手段，包括应用非药理学方法和应用药物。

（一）非药理学方法延缓胃排空

在糖尿病的治疗与管理中，饮食一直是重要的一部分。如前文所述，营养物质与小肠存在相互作用。因此，在摄入大量营养素之前预先摄入蛋白质和脂肪，可因其含有丰富的支链氨基酸，具有强烈的促胰岛素作用和刺激肠促胰岛素的释放，从而延缓胃排空。因此，其降糖作用和降低餐后葡萄糖漂移效果大于将宏量营养素混合在一起食用[21]。基于这些研究，目前有学者提出在正餐前增加少量营养性“前餐（图1）”，或调整摄入的营养素的顺序（如先摄入蛋白质与碳水化合物），以预防和治疗餐后高血糖[22]。

注：在摄入大量营养素之前预先摄入蛋白质和脂肪。由于其含有丰富的支链氨基酸，具有强烈的促胰岛素作用和刺激肠促胰岛素激素的释放，可以减缓胃排空

图1 正餐前添加“前餐”的作用

（二）应用药物延缓胃排空

1.二甲双胍：

二甲双胍是国内外糖尿病治疗指南一致推荐的一线治疗药物。近期研究显示，二甲双胍抑制肠道葡萄糖吸收和利用，且二甲双胍与葡萄糖稳态涉及的几个新靶点存在交互作用，可以增强GLP-1的分泌，抑制肠内胆汁酸的吸收，并与肠道菌群的组成和功能变化有关。除了刺激GLP-1分泌外，近端肠道输注二甲双胍也可显著延缓胃排空速率，从而降低餐后血糖，减少餐后血糖波动[23]。

2.GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂：

GLP-1由肠道L细胞释放，可通过多种方式调节葡萄糖稳态，包括促胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性和外周葡萄糖处置，抑制胃排空以及抑制胰高血糖素分泌。GLP⁃1的分泌水平取决于胃排空，进食15~30 min后GLP-1开始升高，60~90 min时到达峰值。由于GLP-1对胃排空的抑制作用具有快速耐受性，因此，对于餐后血糖的调控，短效GLP-1受体激动剂效果要更好，而长效制剂对于空腹血糖控制更优[2]。

DPP-4抑制剂可抑制内源性GLP-1的分解，增强GLP-1的活性，从而实现降糖作用[24]。因GLP-1的分泌与胃排空相关，所以胃排空速率更快的患者使用DPP-4抑制剂的降糖作用更好。但相关研究显示，DPP-4抑制剂本身对胃排空影响较弱，这可能与DPP-4抑制剂同时影响其他肠道激素（如肽YY）的代谢有关[25]。

3.Amylin制剂：

Amylin制剂在中国大陆地区目前尚未上市，但根据相关文献报道，Amylin是同胰岛素共分泌的胰腺激素，通过增加饱腹感而减少食物摄入，减慢胃排空速率，同时抑制胰高血糖素分泌[26]。

4.α-葡糖苷酶抑制剂：

使用α-葡糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）可起到延缓肠道对葡萄糖等单糖的吸收的作用。此外，α-葡萄糖苷酶抑制剂还可增加GLP-1的分泌和GLP-1介导的胃排空减缓，并刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而减少餐后高血糖症[27]。

5.控制氧化应激和减少胃平滑肌收缩力的药物：

由于氧化应激可增加胃收缩，从而导致快速胃排空，因而可基于此使用抗氧化应激药物用以降低平滑肌兴奋性，起到延缓胃排空的效果[28]。

综上所述，胃排空速率和血糖水平之间存在复杂的关系，相互控制，相互影响。生理状态下，不同个体之间胃排空速率波动在1~4 kcal/min，病理状态下，会出现胃排空速率变异。胃排空速率增快的患者可能更易出现餐后血糖受损及糖尿病，对于此类人群，在临床上需要抑制胃排空以达到降血糖的作用，但对于长病程且已经出现胃轻瘫的患者，继续抑制胃排空则疗效不佳。此外，对于需要使用胰岛素治疗的患者，要明确胃排空速率，合理应用胰岛素，以避免低血糖的发生。基于对胃排空和餐后血糖值之间关系的了解，在可预见的将来，我们可能会看到更加广泛的关于饮食干预措施的研究和更多基于肠促胰岛素的降血糖药物的研究，以达到更佳的个体化的血糖管理措施。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志