中心粒如何独立于细胞周期进行复制

来源：BioArt

Albert Claude的划时代的论文对“细胞仅仅是一袋酶”的观点提出了挑战，这种观点认为这袋酶在细胞质中自由生长，没有任何主动调节【1】。现在我们慢慢明白，细胞质中有许多细胞器，它们紧密关联。但是目前，调节这些细胞器数量和大小的机制仍属未知【2】，此时的难点在于确定哪个参数（例如表面积、体积、某种限制组分的数量）来监测它们的变化？定义它们的大小？

细胞器生物发生的准确时间和执行对细胞生理学至关重要。中心粒是高度结构化的细胞器，它们的结构和严格控制的复制模式使它们成为研究细胞器生物发生的绝佳模型【2】。大多数细胞与生俱来一对中心粒，在S期精确复制一次，最终生长到一致的大小。

中心粒的生物合成主要受Polo样激酶4（Plk4）的调控。Plk4首先被募集在围绕母中心粒的环上，分解该环后确定子中心粒的装配位置。作者前期的研究确定了Plk4的定位，并发现了子中心粒生长速率和时期之间的反比关系【3】，找到了Plk4影响中心粒生长速度的可能机理。然而，目前还不清楚Plk4对中心粒生长期的影响，也不清楚Plk4在中心粒的定位中发挥什么功能、有什么意义。

近日，牛津大学Mustafa G. Aydogan, Michael A. Boemo以及Jordan W. Raff团队在Cell杂志上发表题为An Autonomous Oscillation Times and Executes Centriole Biogenesis的研究论文，这项研究发现反馈驱动的Plk4激酶水平动态变化通常由细胞周期动态变化所带动，但能够自主触发中心粒的生物发生，以确保子中心粒在正确的时间以正确的大小生长，作者的数学模型还表明，Plk4的动态变化由一个时滞负反馈回路产生，在该回路中，Plk4通过多轮磷酸化使其与中心粒受体的相互作用失活（图1）。这些结果解释了为什么中心粒可以独立于细胞周期进程进行复制的潜在原因。

图1. 总结图

为了探索Plk4对中心粒的周期性募集规律，作者研究了果蝇模型，发现了一条有趣的变化，即Plk4的动态变化似乎自带适应性的特征，其水平在子中心不断增长的基础上动态变化。然而这种动态变化是否具有重要的意义？作者做了进一步探索，发现中心粒生长的时间的确是由Plk4的动态变化所决定的。

受生物学中的动态变化通常是由时滞反馈电路产生的启发，作者建立了Plk4动态变化的STAR Methods数学模型（图2）。在有丝分裂过程中，母中心粒表面的Asl受体与Plk4高亲和力结合，之后Plk4被激活，它开始在多个位点自磷酸化，经过几轮磷酸化后，Asl转变为对Plk4亲和力较低的状态，因此磷酸化的Plk4被释放并可能被降解。此时，这些Asl受体失活，不能再结合Plk4促进中心粒生长。之后作者通过实验对数学模型进行了验证，证明了Plk4动态变化可以适应Plk4水平的变化，以保持恒定的中心粒大小。

图2. Plk4动态变化模型

其实，人们很早就知道即使在细胞周期进程阻滞时，中心粒仍然可以在许多系统中进行复制，因此作者提出疑问，是否可能因为Plk4的动态变化以驱动中心粒的生成？之后的结论是，Plk4动态变化是可以独立于Cdk/Cyclin细胞周期动态变化而执行中心粒复制的。细胞周期的动态变化充当着“相位锁定器”（phase-locker）的角色，锁定Plk4的动态变化以协调中心粒的复制及其他细胞周期事件。之后，作者还在小鼠肝细胞中检测到了Plk4的动态变化，发现它还受到昼夜节律的影响。这些观察结果提示，还有许多其他蛋白质或者许多不同的生物过程，它们的动态变化能力在很大程度上被低估了。

迄今为止，人们仍然对确定细胞中用于调节细胞器生成的生理学和分子机制抱有十分的兴趣。这项研究提出了一个新观点：细胞器特有的动态变化可以计时和执行细胞器的生成。作者认为，Plk4中心粒动态变化可能是描述细胞器生成调控的一般机制中的一个范例，即细胞器生物发生所必需的关键调控因子的水平以及活性的动态变化可以精确地记录生长的起始和持续时间，确保细胞器在合适的时间生长到合适的大小。此外，细胞周期动态变化和生物钟可以充当“相位锁定器”，确保不同的生物过程以和谐的方式协调发生。

参考文献

1. Claude, A. (1943). The constitution of protoplasm. Science 97, 451–456.

2. Marshall, W.F. (2016). Cell Geometry: How Cells Count and Measure Size. Annu. Rev. Biophys. 45, 49–64.

3. Aydogan et al. (2018). A homeostatic clock sets daughter centriole size in flies. J. Cell Biol. 217, 1233–1248.