钯催化烯烃的不对称叠氮化反应

来源：X一MOL资讯

具有光化学活性的有机叠氮化合物是有机化学中重要的合成砌块，但当前烯烃的不对称叠氮化反应研究发展缓慢，尤其是电中性或者富电子烯烃的不对称叠氮化反应很少被报道。另外，虽然过渡金属催化在不对称合成中应用广泛，但过渡金属催化的不对称叠氮化反应却鲜有报道，这是因为：（1）目前报道的烯烃叠氮化反应多经历自由基过程，但自由基的不对称叠氮化极具挑战性；（2）从有机金属叠氮中间体（如R-PdII-N3）很难发生还原消除来形成C-N3键；（3）叠氮阴离子与金属物种具有很强的配位能力，会促进手性配体从金属中心上解离下来，很难实现不对称诱导。
中科院上海有机所的刘国生研究员及其团队一直致力于研究烯烃的双官能团化反应。最近他们基于高价钯化学发展了一系列6-endo的烯烃分子内的氧化胺化反应，高效地制备了3位取代的哌啶类化合物。通过发展位阻较大的吡啶噁唑啉(Pyox)配体，实现了这些转化反应的不对称催化反应。受这些工作的启发，作者思考是否可以使用亲电性的叠氮试剂来产生高价钯(IV)-N3物种，之后可能经历还原消除过程来得到碳叠氮键，由于没有过量的叠氮负离子，通过引入手性配体就有可能实现烯烃的不对称叠氮化反应。因此，刘国生研究员及其团队报道了钯催化的非活性烯烃分子内不对称胺叠氮化反应，以优秀的产率和优异的对映选择性得到3位叠氮取代的哌啶类化合物。

作者选取烯烃1a作为模板底物和叠氮试剂2a对反应条件进行了优化，最终发现在Pd(OAc)2/L6的催化下，反应以80%的产率和98% ee得到产物3a。在最优条件下，作者探索了烯烃1的底物范围，发现反应对于具有不同取代基（R）的烯烃均表现很好的兼容性(3a-3s)。没有取代的烯烃也适用于该反应，并以良好的产率和ee值得到目标产物（3o）。对于单取代的烯烃底物，反应可以以优秀的产率（73-91%）和优异的对映选择性（70-99% ee）得到两个非对映异构体（3t-3v）。

接下来，作者对该反应的去对称化进行了研究。有意思的是，当R基团是位阻比较小的官能团时，反应以优秀的收率，优异的对映选择性(96-97%)和非对映选择性（dr > 20:1）得到单一的产物（3w-3y）；而R基团位阻变大时，则以优秀的收率，优异的对映选择性得到两个非对映异构体，R是乙基时，反应以同等收率得到得到两个异构体cis-3z和trans-3z (dr = 1:1); 而R是更大的苯基时，反应得到的主要产物是trans-3aa（dr = 5:1），其烯丙基与叠氮处于反式构象，有别于其他反应，作者在文章中对反应机理对此现象进行了阐述。

由于叠氮官能团的优秀的反应活性，反应得到的产物可以发生多种转化。