哈佛医学院张毅团队系统介绍组蛋白修饰与基因印迹的关系

来源：iNature

基因组印迹和X染色体失活（XCI）是经典的表观遗传现象，涉及一个亲本等位基因的转录沉默。生殖细胞衍生的差异DNA甲基化是引发印迹的研究最好的表观遗传标记，但证据表明存在其他机制。最近的研究表明，H3K27me3介导常染色体的母亲等位基因特异性基因沉默，并通过抑制Xist来在XCI印迹中起重要作用。此外，H3K27me3介导的印迹的丢失导致克隆的胚胎中观察到的发育缺陷。这种新颖的母本H3K27me3介导的非规范性印迹机制进一步强调了亲本染色质在发育中的重要作用，并可以为提高胚胎克隆效率提供基础。

2020年6月8日，哈佛医学院张毅团队在Nature Reviews Genetics（IF=44） 在线发表题为“Maternal H3K27me3-dependent autosomal and X chromosome imprinting”的综述文章，该综述首先简要总结了规范印记所涉及的机制。然后，该综述描述对非规范印迹的当前理解，并与规范印迹的建立和维持进行比较。此外，还讨论了非规范印迹在印迹XCI，胎盘发育和动物克隆中的作用。最后，该综述讨论了如何在进化过程中保留非规范的印迹。

从两个等位基因以相似的水平转录二倍体细胞中的大多数常染色体基因。但是，对于一小部分基因，一个亲本等位基因通过基因组印迹而转录沉默，其表达取决于等位基因是从卵母细胞还是从精子遗传而来。除常染色体印迹外，父本X染色体（Xp）在雌性小鼠植入前的胚胎和胎盘谱系中优先通过称为印迹X染色体失活（XCI；不同于随机XCI的过程，该过程在后期发生）沉默。 

由于这些印记可以从配子延续到下一代，因此基因组印记和XCI印迹代表了代际表观遗传的两个例子。总之，这两个过程对于控制胚胎发育期间的基因剂量至关重要，它们的失调会导致发育缺陷和疾病。例如，印迹的丧失会导致儿童期疾病，如Prader–Willi/Angelman和Beckwith–Wiedemann/Silver–Russell。

亲代基因组在发育过程中的不平等贡献首先是在1980年代核转移实验中证明的；在这些研究中产生的双母和双父小鼠胚胎被发现是不可行的，这表明母本和父本基因组都是正常发育所必需的。最早的印迹基因是在1990年代早期发现的，不久之后，发现父母等位基因特异的DNA甲基化对于印迹基因的表达至关重要。

亲本等位基因特有的DNA甲基化源自卵母细胞和精子之间的差异DNA甲基化，并在整个发育过程中得以维持。这些生殖细胞差异甲基化区域（DMRs）是建立次要等位基因特异表观遗传学特征的主要信号，例如组蛋白修饰和体细胞DMRs，有助于实现印迹表达。生殖细胞DNA甲基化依赖性等位基因特异性表达是基因组印迹的经典形式，因此在此称为规范印迹。

在这篇综述中，研究人员首先简要总结了规范印记所涉及的机制。然后，该综述描述对非规范印迹的当前理解，并与规范印迹的建立和维持进行比较。此外，还讨论了非规范印迹在印迹XCI，胎盘发育和动物克隆中的作用。最后，该综述讨论了如何在进化过程中保留非规范的印迹。