Nuc Acid Res：单细胞水平揭示等位基因对雌激素的反应性

来源：生物谷

近日，贝勒医学院的研究人员发现，细胞中的两个基因拷贝对雌激素信号的反应并不是相同的。相关结果发表在最近的《Nucleic Acids Research》杂志上。

  “雌激素是一种类固醇激素，通过调节细胞中数百个基因的活性来调节个体的多种生物学功能，”文章作者，分子与细胞生物学副教授Fabio Stossi博士说。

很多研究已经阐明雌激素发挥作用的机制。它与核转录因子（雌激素受体或ER）结合，后者又与特定的DNA序列相互作用，促进募集参与基因表达调节的调节因子。

“使用分子和成像分析手段，我们在单细胞和等位基因水平上确定了两个基因GREB1和MYC的表达，其活性受雌激素调节”，该文章的通讯作者，贝勒大学分子与细胞生物学教授Michael A. Mancini博士说。

研究人员利用雌激素处理细胞，进而探究了单个细胞中GREB1和MYC基因的表达，以及每个细胞中单个等位基因的表达。正如预期的那样，他们发现雌激素在15分钟内迅速激活了GREB1和MYC基因，但在单个细胞和等位基因水平上对激素刺激都产生了显著的非同步反应。

“我们的分析表明，种群中细胞的基因激活似乎比我们预期的更加随机。在单细胞中，该基因的每个拷贝的反应均独立于其邻近细胞的反应。”

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接下来的实验旨在确定是什么原因引起了雌激素触发的非同步基因激活效应。

首先，研究人员假设细胞对雌激素的反应不同，是因为每个细胞的雌激素受体数量不同。他们惊讶地发现，细胞中表达的雌激素受体的数量并不严格决定着细胞是否将激活靶基因。然后，研究人员使用患者相关的组成型活性受体，研究了细胞对雌激素的反应是否取决于雌激素受体的激活状态，但他们仍然没有相关性。

接下来，研究人员探索了雌激素受体调节剂参与调节对雌激素的等位基因-应答反应的可能性。他们利用IMC / CAMII的自动化高通量平台，测试了一组小分子表观遗传抑制剂，并找到了一种称为MS049的抑制剂，该抑制剂可显著提高每个细胞中活性等位基因的数量。

“我们首次能够在等位基因水平上改变雌激素反应的性质，这表明存在一些信号以维持细胞中等位基因对刺激反应的差异性”。这些发现为哺乳动物细胞中基因表达调控的复杂性质提供了新颖的见解。

资讯出处：Unanticipated response to estrogen at the single cell level

原始出处：Fabio Stossi, Radhika D Dandekar, Maureen G Mancini, Guowei Gu, Suzanne A W Fuqua, Agostina Nardone, Carmine De Angelis, Xiaoyong Fu, Rachel Schiff, Mark T Bedford, Wei Xu, Hans E Johansson, Clifford C Stephan, Michael A Mancini. Estrogen-induced transcription at individual alleles is independent of receptor level and active conformation but can be modulated by coactivators activity. Nucleic Acids Research, 2020; DOI: 10.1093/nar/gkz1172