好消息！首次证明PROTAC药物在人体试验中安全有效

BioWorld  |   2020-05-17 15:47

来源：BioWorld

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术把E3泛素连接酶和目标蛋白联系在一起，导致目标蛋白的泛素化修饰，从而被蛋白酶体分解成多肽和氨基酸。目标蛋白被降解后，PROTAC会被释放重用，继续破坏目标蛋白。

相比于其他的药物和疗法，PROTAC有许多潜在的优势，比如其组织分布广泛，可以口服给药。相比于其他疗法（如细胞治疗、抗体药物等），PROTAC的生产流程更简单。然而，尽管PROTAC研究在20年前就已经开始，其成药的潜力仍然未被证实。近日，美国Arvinas公司（由PROTAC领域先驱，耶鲁大学教授Craig Crews共同创立）在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的网站上，以摘要的形式公布了首个PROTAC药物的临床一期数据。研究指出，靶向雄激素受体的PROTAC药物ARV-110在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者身上安全且有效。                   wt_a62312020057181241_9e067c.jpg前列腺癌是发病率和致死率第二高的男性癌症。其中，mCRPC对雄激素剥夺治疗不敏感，常与前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）水平升高相关。目前，针对mCRPC的治疗标准是AR的靶向治疗。对于雄激素水平高、有AR基因或启动子扩增或AR点突变的患者来说，靶向AR的疗法效果较差。高达25%的患者对恩杂鲁胺（enzalutamide）和阿比特龙（abiraterone）等二代激素治疗不敏感，绝大多数对治疗有反应的患者最终会耐药，导致预后很差。ARV-110由一个AR配体和一个E3的识别部分组成。口服给药后，ARV-110可以诱导AR的降解，阻止AR靶基因的表达和信号传导。前期的研究发现，ARV-110能够特异性地降解超过95%的AR，抑制AR过表达的肿瘤细胞的增殖，如去势抵抗的（castration-resistant）前列腺癌细胞。在对恩杂鲁胺耐药或敏感的前列腺癌移植瘤模型中，ARV-110表现出明显的抗肿瘤活性（见下图）。

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在最近公布的这项一期临床数据中，研究者在病人身上评估ARV-110的安全性、耐受性、药动学和药效学。接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的mCRPC患者每天口服一次ARV-110，以确定其最大耐受剂量和二期临床试验的推荐剂量。ARV-110没有引起严重的不良反应。令人鼓舞的是，其中一组的8位患者中，2名患者的PSA水平下降50%，说明ARV-110具有抗前列腺癌的活性。这两名患者之前接受过的治疗方案包括恩杂鲁胺、阿比特龙、化疗、比卡鲁胺（bicalutamide）和放疗等，但效果不佳。已知其中一名患者携带AR突变，导致其对恩杂鲁胺耐药。现有的数据说明ARV-110具有一定的安全性，并表现出抗前列腺癌活性。这是首个PROTAC药物的临床试验数据，是将PROTAC技术转化为新的治疗模式以帮助患者的一个里程碑事件。原文链接：https://meetinglibrary.asco.org/record/185083/abstracthttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03888612

本文来源：BioArtReports



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