Nat Comm：阴茎鳞状细胞癌有效的免疫联合治疗

来源：BioArt

阴茎癌在美国等发达国家约占男性所有恶性肿瘤的0.5％，而在某些非洲、亚洲和南美地区，该比例可达10％；阴茎鳞状细胞癌（penile squamous cell carcinoma，PSCC）占阴茎恶性肿瘤的95％以上【1】。与PSCC相关的危险因素包括未进行新生儿包皮环切、包茎和人类乳头瘤病毒感染（human papilloma virus，HPV）等，其中半数以上阴茎癌证实与HPV感染相关【2】。阴茎癌的标准治疗方案仅限于手术、放疗和化疗，预后较差，5年生存率约为50%；晚期PSCC的治疗主要是基于顺铂的化疗，中位总生存期（overall survival，OS）在5至12个月之间【3】。PSCC进展或复发的患者对挽救治疗的反应较差（OS <6个月）【4】。由于缺乏实验工具，导致PSCC启动和进展的精确分子机制目前仍不明确。更重要的是由于相关动物模型的缺乏，治疗策略在进入临床之前很难得到全面有效的评估。

近日，Nature Communication在线发表了Notre Dame大学的Xin Lu团队的研究：Effective combinatorial immunotherapy for penile squamous cell carcinoma（第一作者：黄天河）。研究探讨了对该类肿瘤的有效免疫治疗方案。

在本研究中，通过操纵与HPV致癌相关的TGFβ/Smad和Wnt/Apc/β-catenin两条信号通路在阴茎的雄激素反应性上皮细胞中共敲除Smad4和Apc（SA小鼠模型）第一次构建了PSCC的基因工程小鼠模型（genetically engineered mouse，GEM）。在组织学上，该GEM的自发阴茎肿瘤中含有明显的角化珠，与人PSCC的病理学特征相似。

下面，他们进行了转录组学分析，发现小鼠PSCC中多种信号通路显著异常，尤其是涉及炎症和免疫相关的信号分子（如COX-2和SOX-2）。通过CyTOF分析发现在PSCC中有大量骨髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）浸润；随后的临床前试验证实免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）与抑制MDSC的Cabozantinib或COX-2抑制剂Celecoxib具有协同抗PSCC作用。

PSCC的一个关键临床问题是对顺铂耐药，这主要与Pten缺失有关；在敲除Smad4和Apc的基础上敲除Pten的表达（SAP小鼠模型），该GEM产生了恶性度更高的PSCC并且对顺铂耐药。通过蛋白组学发现多种蛋白在SA和SAP肿瘤中上调表达，这些蛋白参与细胞代谢、细胞运动性和形态、细胞周期以及干细胞特性的调节。有趣的是，与高危HPV感染相关的p16INK4a在SA和SAP肿瘤中均显著上调表达。随后，本研究体外培养了SA和SAP肿瘤细胞并成功构建了PSCC的相关细胞系。在对比了人和GEM的PSCC中前200个上下调基因后发现SA肿瘤中有52%的基因与人PSCC重合，SAP肿瘤中有63%的基因与人PSCC重合。综上所述，本研究中GEM产生的两种PSCC与人PSCC具有高度相关性；联合ICB与抑制MDSC可以有效治疗PSCC；为PSCC相关的治疗提供强有力的研究工具。

图. GEM的PSCC与人PSCC的病理学特征相似

人PSCC病例中，40％至60％患者组织中PD-L1阳性表达，且与预后不良和肿瘤浸润的淋巴细胞数量相关【5】。目前，有多个ICB相关临床试验招募PSCC患者（例如NCT02837042，NCT02721732，NCT03333616，NCT02834013和NCT03391479）。本研究中的数据表明将免疫疗法与Cabozantinib或者Celecoxib联合起来有可能在PSCC的治疗中收获更好的临床效果。最近， BMS与Exelixis联合宣布在晚期或转移性肾细胞癌的III期CheckMate-9ER研究中联合PD-1抗体nivolumab（Opdivo）与Cabozantinib相比标准疗法sunitinib可以显著改善患者无进展生存期（progression free survival，PFS）和OS 【6】。此外，基于本文实验结果，作者建议HPV状态不应成为将PSCC患者纳入免疫疗法临床试验的标准。目前尚无证据表明PD-L1表达与HPV感染相关，且在HPV阴性的PSCC中同样存在高表达的募集MDSC相关的细胞因子。因此，他们主张治疗HPV阳性和阴性PSCC时均可使用ICB与抑制MDSC的药物联合的策略。

参考文献

2. Olesen, T. B. et al. Prevalence of human papillomavirus DNA and p16INK4a in penile cancer and penile intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 20, 145–158 (2019).

3. Pagliaro, L. C. et al. Neoadjuvant paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy for metastatic penile cancer: a phase II study. J. Clin. Oncol. 28, 3851–3857 (2010).

4. Wang, J., Pettaway, C. A. & Pagliaro, L. C. Treatment for metastatic penile cancer after first-line chemotherapy failure: analysis of response and survival outcomes. Urology 85, 1104–1110 (2015).

5. Udager, A. M. et al. Frequent PD-L1 expression in primary and metastatic penile squamous cell carcinoma: potential opportunities for immunotherapeutic approaches. Ann. Oncol. 27, 1706–1712 (2016).

6. Bristol Myers Squibb and Exelixis Announce Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 CheckMate-9ER Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) in Combination with Cabometyx (cabozantinib) in Previously Untreated Advanced Renal Cell Carcinoma [news release]. Princeton, NJ and Alameda, CA. Published April 20, 2020. news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibb-and-exelixis-announce-positive-topline-re. Accessed April 20, 2020