吸烟、酗酒和人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是HNSCC的主要危险因素。
HNSCC的主要治疗模式包括手术、放疗和化疗。
局部晚期（locoregionally advanced，LA）-HNSCC的主要治疗手段是同步放化疗（chemoradiation therapy，CRT），然而约50%接受过CRT的患者在3年内复发。
复发或转移性（recurrent metastatic，RM）-HNSCC患者多数无法采用根治性的治疗手段，治疗上以内科姑息治疗为主，可选择的药物较少，预后差，5年生存率不足5%。
免疫逃逸在HNSCC的发生和发展中发挥了重要作用，因此HNSCC可能是一种适合免疫治疗的疾病。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），包括程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗体（nivolumab、pembrolizumab）、程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）抗体（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抗体（ipilimumab、tremelimumab）可以阻断肿瘤细胞的免疫逃逸途径，从而增强机体对肿瘤细胞的免疫监视。
目前，ICIs在LA-HNSCC和RMHNSCC患者中开展了一系列临床研究，笔者对这些相关研究进行了综述。
LA-HNSCC的免疫治疗临床上联合顺铂的CRT方案是不可手术的LA-HNSCC的标准治疗方式。
而对于不适宜使用铂类化疗的LA-HNSCC患者，西妥昔单抗较单纯放疗可以提高患者的生存率，因此被批准可以与放疗联合使用。
近年来，随着ICIs研究的不断深入发展，越来越多的免疫治疗与放疗联合治疗HNSCC的临床研究正在开展。
前期数据表明，ICIs联合放疗治疗LA-HNSCC的研究在安全性上获得了值得肯定的结果。
比如与西妥昔单抗联合放疗相比，pembrolizumab联合放疗在LA-HNSCC治疗中耐受性良好。
然而，在有效性上的结果并不乐观。
2021年欧洲肿瘤内科学会年会上报道了两项ICIs联合放疗或CRT的研究，这两项研究都没有达到主要研究终点。
一项是PembroRad研究，对比pembrolizumab联合放疗与西妥昔单抗联合放疗治疗LA-HNSCC的安全性和有效性的随机对照的Ⅱ期临床研究。
结果显示两组间局部控制率、总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期以及局部复发和远处转移的发生率均未见显著性差异。
另一项是JAVELIN Head&Neck100研究，探索在LA-HNSCC中应用avelumab联合CRT，序贯avelumab维持治疗对比单纯CRT的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。
结果显示avelumab联合CRT较对照组并未取得任何生存获益。
在亚组分析中观察到PD-L1高表达人群［PD-L1联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥25］有获益的趋势，这可能对正在开展或即将开展的免疫联合放化疗治疗LA-HNSCC试验设计提供参考价值。
RM-HNSCC的免疫治疗RM-HNSCC患者多数无法采用根治性的治疗手段，以内科姑息治疗为主。
近年来，免疫治疗突飞猛进的发展，导致包括RM-HNSCC在内的肿瘤的治疗模式随之改变。
同时，有关ICIs疗效预测的生物标志物及影响ICIs疗效评价因素相关的研究也受到了广泛关注。
1. RM-HNSCC的一线免疫治疗：KEYNOTE-048是RMHNSCC一线免疫治疗的里程碑式研究。
根据KEYNOTE-048，pembrolizumab单药治疗（PD-L1阳性表达肿瘤）或联合化疗已经取代EXTREME方案作为RMHNSCC患者的一线治疗方案。
2020年欧洲肿瘤内科学会年会上KEYNOTE-048研究公布了长达4年的随访数据，结果显示长期的生存率提升更为显著：4年OS率在pembrolizumab单药组是15.4%，在pembrolizumab联合化疗组是19.4%，在EXTREME方案组是6.6%；在PD-L1阳性人群（PD-L1 CPS≥1）中，4年OS率在pembrolizumab单药组是16.7%，在pembrolizumab联合化疗组是21.8%，在EXTREME方案组是5.9%。
2. RM-HNSCC的二线免疫治疗：根据KEYNOTE-040和CheckMate-141研究，FDA批准了pembrolizumab和nivolumab在既往铂类药物治疗失败的RM-HNSCC中的应用。
最近研究显示，接受TPExtreme治疗的患者，在二线治疗中使用PD-1/PD-L1抑制剂后，中位OS高达21.9个月。
3. ICIs疗效预测因子和生物标志物：（1）PD-L1：最初的研究发现肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）的表达与治疗结果的改善有关。
KEYNOTE-048研究表明，CPS判定PD-L1阳性细胞（包括肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的数量与肿瘤细胞总数的关系，是比TPS更具预测性的生物标志物。
目前CPS用来判定RM-HNSCC患者PD-L1表达状态，是决定采用pembrolizumab单药治疗还是pembrolizumab联合化疗一线治疗的重要预测指标。
（2）肿瘤免疫微环境：它是肿瘤生物学的重要预测因子，HNSCC的肿瘤免疫微环境研究正在积极开展。
特异性免疫细胞类型如CD3+、CD8+和Foxp3+肿瘤浸润淋巴细胞与HNSCC的良好预后相关。
此外，在抗PD-1/PD-L1治疗应答者中观察到较高的CD8+T细胞浸润，且被证明是改善预后的独立预测因素。
（3）肿瘤突变负荷：在多种癌症中被认为是ICIs疗效预测生物标志物。
然而，它在RM-HNSCC中未得到一致的结论。
KEYNOTE-012研究证明pembrolizumab治疗反应和总肿瘤突变负荷正相关。
CONDOR研究提示ICIs组别中高肿瘤突变负荷患者的OS显著延长。
而HAWK研究中肿瘤突变负荷与OS无相关性。
因此，肿瘤突变负荷作为一个极具前景又饱受争议的ICIs疗效预测生物标志物，在HNSCC中的指导价值，有待更加深入地探索。
（4）HPV状态及其他：尽管HPV阳性的RM-HNSCC患者具有良好的预后和生存率，但是HPV作为ICIs治疗预测因子的价值仍有待确定。
此外，越来越多的研究证实肿瘤患者口腔及肠道微生物在一定程度上决定了ICIs疗效，目前HNSCC的相关研究正在进行。
HNSCC免疫治疗的展望尽管以PD-1/PD-L1为代表的ICIs开启了RM-HNSCC免疫治疗的新时代，但据估计有70%～90%的RM-HNSCC患者对ICIs无反应，或者最初的反应伴随疾病进展，最终导致死亡。
开展ICIs、治疗性疫苗、共刺激激动剂以及细胞毒性药物的联合应用的临床研究将是免疫治疗提高应答率和生存率的有效措施。
1. ICIs的联合应用：CONDOR研究评估了PD-L1抑制剂（durvalumab）单药或联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂（tremelimumab）在肿瘤细胞中无或低（＜25）PD-L1表达的RMHNSCC患者中的有效率。
然而试验结果令人沮丧，联合治疗和单药治疗的总有效率分别为8%和9%。
ICIs联合表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗RMHNSCC已经初见成效。
2. 治疗性疫苗：多项针对HNSCC治疗性疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。
目前，一些已经完成的试验得到令人鼓舞的结果。
一项以佐剂树突状细胞为基础的p53疫苗免疫治疗HNSCC的Ⅰ期临床试验，结果显示2年无病生存率达到88%，具有良好的临床疗效、降低Treg水平和适度的疫苗特异性免疫。
一项评估一种编码人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤性单纯疱疹1型病毒联合顺铂和放疗治疗LAHNSCC的Ⅰ/Ⅱ期研究显示，中位随访29个月时局部疾病控制率为100%，无复发率为76.5%，疾病特异性生存率为82.4%。
3. 其他免疫相关细胞治疗：以细胞治疗为基础的治疗是对抗HNSCC的最新武器。
包括由活化的细胞毒性T淋巴细胞诱导的肿瘤细胞死亡，以及使用已经被患者特异性抗原激活的T细胞。
嵌合型抗原受体T细胞是一种在血液系统恶性肿瘤中获得成功的治疗方法，许多正在进行的临床试验也在研究T细胞治疗在恶性肿瘤中的应用。
小 结免疫治疗为头颈部肿瘤的生存带来了新突破，ICIs已经成为HNSCC重要的治疗手段。
然而仅少数患者接受ICIs后出现生存获益，因此探索ICIs疗效的标志物实现精准治疗是未来研究的一个方向。
新近的KEYNOTE-048研究显示CPS是较TPS更好的预测因子，更有效的标志物可望随着基础和临床研究的深入而发现。
提升免疫治疗效率的另一个方向是基于免疫调控机制探索免疫联合治疗，目前已经有多项ICIs联合不同通路的疗法正处于临床研究的过程中。
HNSCC的治疗正在逐步进入个体化医疗时代。
文字 | 韩福军 赵玲玲 崔久嵬编辑 | 孙阳鹏责任编辑 | 左舒颖 审核 | 王丽《中华医学信息导报》2021年17期第16版
来源：cmaxxdb 中华医学信息导报
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4Mzg4ODE3NA==&mid=2247539129&idx=1&sn=e6eb3f315c8199e751dace35af9528c1
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