Nature：胰腺癌通过自噬降解MHC-I促进免疫逃避！

来源：中国医学科学院医学信息研究所

胰腺癌的一个共同特点是不能用免疫疗法来治疗--一种利用人体免疫反应来治疗癌症的方法。Yamamoto等人在《自然》杂志上发表文章，揭示了胰腺癌细胞逃避免疫反应的机制。

这一过程通常与细胞蛋白的正常降解和循环有关。作者发现，通过药物或基因方法抑制这一途径，可以逆转胰腺癌动物模型中的免疫逃避。这一发现为研究靶向这一途径是否对临床有益提供了令人信服的理论基础。

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在过去的十年里，免疫疗法在治疗许多实体癌症(那些不是由血细胞形成的)方面取得了惊人的进展，这些实体癌症对早期的治疗尝试没有反应。其中一个进步是检查点抑制疗法的发展。

它的目标蛋白是PD-1和CTLA-4，这两种蛋白存在于被称为细胞毒性T细胞(也称为CD8 T细胞)的免疫细胞的表面，可以抑制免疫反应。分别针对这两种抑制蛋白的两种抗体被广泛用于驱动抗肿瘤免疫应答。不幸的是，用抗体或两者结合治疗胰腺癌，在患者生存方面没有取得任何显着的成功。

导致免疫治疗失败的因素有很多。胰腺癌的肿瘤微环境中含有多种抑制细胞毒性T细胞功能的免疫细胞，包括髓细胞、肿瘤相关巨噬细胞和调节性B细胞。

此外，癌细胞自身释放的信号(通常是由肿瘤促进基因(如编码Ras和Myc蛋白的基因)异常激活介导的)在创造这种深度免疫抑制环境中起着关键作用。此外，肿瘤微环境中的成纤维细胞分泌物质，产生物理屏障，阻止T细胞进入肿瘤部位。

免疫逃避的另一个同样重要的原因是癌细胞本身发生了变化。触发免疫反应时，T细胞识别呈递癌细胞表面并绑定到主要组织相容性复合体(MHC)类分子上的肽片段(称为抗原)。

肿瘤细胞不会呈递抗原是解释肿瘤细胞躲避免疫系统的一个原因。这些分子由一个不变的β2-微球蛋白质(由B2M基因编码)和HLA基因编码的蛋白质组成，HLA基因编码的抗原结合位点各不相同，从而使不同的抗原结合不同的MHC分子。由MHC I类分子呈递的肿瘤衍生抗原需要被细胞毒性T细胞上的T细胞受体识别。

无法表达抗原，从而导致免疫识别的缺失，可以通过改变编码抗原表达所需蛋白的基因来实现，如B2M和HLA基因。在胰腺癌中，这种基因改变相对少见，发生在不超过1%的病例中。然而，在60%以上的胰腺肿瘤中，MHC I类分子的含量低于正常水平或完全丧失，而在转移性肿瘤(即已扩散到胰腺以外的肿瘤)中，下降幅度可能更大。到目前为止，MHC I类分子在胰腺癌中的调控机制仍不明确。

Yamamoto和他的同事发现，胰腺癌细胞通过一种称为自噬的细胞途径限制其表面MHC I类分子的数量，从而阻碍抗原的呈递。自噬是一种重要的细胞降解途径，它通过回收细胞器和蛋白质来维持细胞的"适应性"。

它可以通过特定受体与"货物"(例如，蛋白质或细胞器)的结合而选择性地发挥作用，这些"货物"已经被标记了一个标签，例如蛋白质泛素，是破坏的目标。受体和货物复合物由一层脂质膜包裹形成囊泡--自噬小体，自噬小体可以与溶酶体融合形成自噬溶酶体。随后蛋白质在自噬溶酶体中经历酶介导的降解，产生的物质在细胞内循环使用。

Yamamoto等发现在胰腺癌细胞中，大多数MHC I类分子并不存在于细胞表面，而是存在于自噬体和自溶酶体中。研究人员发现，一种名为NBR1的自噬相关受体负责将MHC I类分子靶向到自噬小体中。

此外，他们发现，如果通过氯喹等药物或基因工程等方法抑制自噬，可以恢复MHC I类分子的表面表达，从而增强了抗原的递呈。在小鼠胰腺癌模型中，自噬抑制导致细胞毒性T细胞流入肿瘤微环境，如果动物也接受检查点阻断治疗，就会产生强大的抗肿瘤免疫反应。

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大约10年前，人们就知道增加自噬是胰腺癌的一种代谢需求，但直到现在才发现它与肿瘤细胞的免疫逃逸有关。到目前为止，针对胰腺癌自噬的临床试验主要测试抗疟药羟基氯喹(氯喹和羟基氯喹是相关分子)，这些药物阻碍了自噬的最后步骤之一。其他针对自噬机制早期组件的候选药物正在研发中。

Yamamoto及其同事的工作几乎肯定会为自噬靶向胰腺癌治疗的临床试验提供更多的资料。自噬和免疫治疗领域的发现分别获得了2016年和2018年的诺贝尔生理学或医学奖。这一新的发现为这两个研究领域的结合提供了前所未有的机会，以改善胰腺癌的治疗方法。

参考资料：

【1】Yamamoto， K.， Venida， A.， Yano， J. et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2229-5

【2】Pancreatic cancer hidden in plain sight